以高热为突出表现的复发性多发性骨髓瘤1例

孟 婵，吕 玮

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内科1.普通内科;2.感染内科，北京100730)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为一种浆细胞恶性增殖性疾病，以骨破坏、贫血、高黏滞综合征、肾功能不全等为主要表现。MM临床上鲜有发热，患者出现发热一般多认为与继发感染有关。但也有MM合并不同程度发热的报道，部分患者以发热为突出表现甚至以不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)就诊。本文报道1例以发热为主要表现的MM进展期患者，并对MM与发热的关系进行文献复习综述。

1 病历资料

患者男性，56岁。2005年6月因腰痛就诊，腰椎CT提示多个椎体骨质破坏。免疫电泳:IgG λ型M蛋白;血 IgG 78.6 g/L;骨髓涂片:骨髓瘤细胞22.5%。诊断为多发性骨髓瘤IgGλ型IIIA期。行7程化疗(表柔比星+长春新碱+地塞米松4程，硼替佐米+表柔比星+地塞米松2程，环磷酰胺+长春地辛+表柔比星+强的松方案1程);复查IgG 5.81 g/L;骨髓涂片中骨髓瘤细胞1%。2006年5月行自体造血干细胞移植，出院时骨髓涂片大致正常。2009年7月发现右前胸壁占位;穿刺活检病理:浆细胞瘤。予硼替佐米+地塞米松化疗4程、雷利度胺口服，2010年1月行右胸壁局部放疗10次，总剂量30戈瑞(Gray)，肿物略缩小。2010年2月患者出现发热，体温高峰39℃，伴畏寒、寒战，头孢曲松等抗感染治疗无效。2010-03-04收入院。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体:体温39℃，心率 120次/min，血压 110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右前胸壁可扪及约7 cm×8 cm肿物，双肺无干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部无压痛、反跳痛和肌紧张，肝脾未及，双下肢不肿。

入院后查血IgG 10.30 g/L;骨髓涂片:骨髓瘤细胞14%。感染方面:β-1，3-D-葡聚糖检测、曲霉半乳甘露聚糖抗原、3次血培养、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体、乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎抗体、人获得性免疫缺陷病毒抗体、梅毒快速血浆反应素实验、布氏杆菌嗜异凝集实验、肥达-外斐氏反应、支原体抗体、衣原体抗体、军团菌抗体、降钙素原、抗结核抗体均阴性。患者仍每日发热，体温40℃，美罗培南、替考拉宁、卡泊芬净抗感染治疗无效。骨扫描:双侧肩关节、多发肋骨、胸椎、腰椎、左坐骨和右侧股骨头及双侧颈骨下段异常所见，考虑恶性变(图1)。PET-CT:全身骨广泛代谢增高，双肺、右侧胸膜、左盆腔内、右侧臀大肌、胰体上方代谢增高灶，考虑均为恶性病变(图2，3)。因无感染方面证据，抗生素治疗无效，考虑肿瘤相关发热。3月18日开始行化疗:环磷酰胺1.2 g第1天，依托泊苷每日0.1 g第1 ～4 天(D1-4)，顺铂30 mg每日 D1-4，地塞米松10 mg每日D1-4。体温降至37.5℃以下，未再发热。

3月19日患者出现双下肢无力，肌力减退，左下肢外侧放射痛，第6胸髓段以下深、浅感觉减弱，胸椎MRI:第3胸椎水平椎管内脊髓后方等T1、等T2信号占位，胸椎多发异常信号，考虑骨髓瘤骨改变(图4)。因患者一般情况差，行保守治疗。骨髓抑制恢复后开始局部放疗。患者双下肢肌力仍进行性下降至完全瘫痪，并出现尿潴留、大便失禁，患者遂自动出院，1周后死亡。

2 讨论

患者中老年男性，确诊IgGλ型多发性骨髓瘤5年，经化疗与自体造血干细胞移植后获完全缓解，复发时以高热为突出表现，伴广泛骨髓外浸润，短期内死亡。多发性骨髓瘤的经典表现是以高钙血症、肾功能不全、贫血、骨破坏组成的四联征(合称CRAB)，而发热不常见，当MM患者发热时一般考虑为感染或药物因素;但骨髓瘤患者可以出现不同程度的非感染性发热［1-2］，因此结合本病例，对骨髓瘤性发热进行文献复习。

发热是部分MM患者最突出的或唯一的表现，患者甚至可以因不明原因发热(FUO)而就医。有学者总结了以FUO发病的MM患者，从因发热就诊至确诊MM平均经历3～5个月不等，这些患者均未找到感染证据并经抗生素治疗无效，发热在经化疗后缓解，复发时可以再度出现［3-4］。近年有报道，约20%多发性骨髓瘤患者是以包括发热在内的非CRAB症状为首发表现的［5］，而在以骨髓穿刺或骨髓活检确诊为血液系统恶性肿瘤的FUO患者中，多发性骨髓瘤占第3位，仅次于淋巴瘤与白血病［6］。因此不少学者提出，MM是可以发热的，应作为FUO鉴别诊断的疾病之一，并将骨髓穿刺列为FUO的必要检查［3-4，7］。

发热可以是多发性骨髓瘤复发与病情恶化时的表现。疾病初期并不发热的患者可以在病情复发时出现发热，有的患者伴随骨髓外浆细胞瘤的发生，严重者多脏器受侵、甚至进展为浆细胞白血病或合并系统性淀粉样变性［8-9］。部分发热的MM患者年轻化，达30～39岁［1-2］。早在80年代，就有学者提出发热是MM的预后不良因素之一，提示较高的死亡率［10］。本患者在疾病终末期出现发热，伴随广泛的骨髓外浸润，短期内死亡，与文献描述是一致的。因此，对于发热的MM患者，应尽可能明确发热病因，如果找不到病原学证据，抗感染治疗无效，就应考虑发热为肿瘤本身引起，尽早复查骨髓涂片评估病情，争取治疗时机，积极给予化疗，必要时保护性抗感染治疗［11］;对于这类骨髓瘤患者还要高度警惕出现髓外病灶，应积极完善相关影像学或核医学检查，如CT、骨扫描、PET等，寻找病灶部位并给予相应的处理，如放疗、单一病灶切除等。

MM患者发热的原因，部分学者认为是因为白介素6(IL-6)作为内源性致热原引起。但IL-6升高在MM患者中十分普遍，而发热并不常见，因此除IL-6外，发热还可能与白介素1、肿瘤坏死因子α等其他细胞因子有关。在个别发热的MM患者中，血清粒细胞集落刺激因子(G-CSF)明显升高，经化疗控制病情后随体温下降至正常［12］，提示G-CSF的产生可能与MM细胞有关。因此发热也可能是骨髓瘤细胞的特殊生物学行为所致。

综上，MM可以在疾病的不同阶段出现非感染性发热:发热既可以是部分患者就诊的原因，也可以是MM复发、出现骨髓外侵犯或疾病恶化的表现。因此，在面对FUO患者时，MM应作为需鉴别诊断的疾病之一，行血清蛋白电泳、免疫固定电泳、骨髓穿刺、骨髓活检等检查明确诊断;对于确诊的MM发热患者，无论为初发还是既往确诊的，还要警惕病情恶化并出现骨髓外病灶，及时评估病情，调整治疗策略。如果未能找到MM发热的感染证据，就应考虑肿瘤性发热，针对原发病尽早给予相应治疗，以达到延长生存的目的。

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