建造符合新版GMP要求的注射用水储存-分配系统

2013-08-27湛开峻

机电信息 2013年23期

湛开峻

（江苏万邦生化医药股份有限公司，江苏徐州221004）

1 注射用水系统介绍

注射用水（WaterForInjection，以下简称WFI）系统是由发生装置（多效蒸馏水机）、储存-分配系统等部分构成，本文仅涉及储存-分配系统的内容。

WFI储存-分配系统（WFIStorageandDistribution System）是由储罐、输送泵、不锈钢管路、换热器、用水点阀门以及一些检测设备等构成。系统在设计上应能有效防止微生物及细菌内毒素的滋生和污染，便于系统灭菌，满足无菌生产用水的要求。

2 WIF储存-分配系统整体设计要求

WIF储存-分配系统的整体设计要求：

（1）WFI系统采用循环式管路设计，整个WFI储存-分配系统的温度最低点不得低于70℃。

（2）循环管路的设计应在满足各个用水点生产要求的前提下，始终保证回到储罐的WFI流速不低于1.0m/s。

（3）系统的设计应避免产生死角，盲管至少符合“3d”标准，以防止水滞留而滋生微生物。

（4）系统的设计应能实现完全排空（最好能配有压缩空气装置进行管道吹干），水平管道应保证0.5%～1%的斜度（视水平管道的长短而定）。

（5）始终维持系统相对正压。

（6）系统能实现灭菌功能。

（7）系统在回水电导率超标、TOC值不合格时，管道有自动排放的功能。

（8）系统应有可靠的保温措施，保温材料应该是非纤维性的材料。

（9）系统的设计和建造应符合ISPE（International SocietyforPharmaceuticalEngineering/国际制药工程协会）和ASMEBPE—2009（TheAmericanSocietyofMechanicalEngineers/美国机械工程协会、Bioprocessing Equipment/生物加工设备）的相关规定。

3 WFI储存-分配系统各组成部分的建造要求

3.1 WFI储罐

3.1.1 储罐容积

储罐容积的确定主要取决于3方面的要求：

（1）兼顾制水设备产水速度和生产不断变化的用水量，保证足够的缓冲余地。

（2）确保制水设备在大部分时间内能够连续运转，避免因为制水设备的频繁开机和停机而降低各公用工程系统的利用率，使设备受到不良影响。

（3）在产水设备发生故障或因系统消毒而不能产水时，可以提供短期的储备水量。在确定储备余量时，应考虑能够足够完成一批产品、某一工作周期或其他的适当的需求。

3.1.2 储罐形式

储罐的形式主要有立式罐和卧式罐2种。

立式罐的优点是可使用的容积（有效容积）大、制造成本低、占地面积小、内部易清洁排空、喷淋球的设计相对简单。

卧式罐的优点是外形低矮，受水站房间高度的限制小。但其占地面积大，内部清洁用喷淋球的设计难度大，一般至少安装2个喷淋球。

具体选用立式罐还是卧式罐，要结合水罐设计容积、场地面积和房间高度等多方面的因素综合考虑。如果不考虑空间影响因素，一般情况下，储罐容积在10t以内选用立式罐，容积超过10t宜选用卧式罐。

3.1.3 储罐材质及表面处理

与WFI直接或间接接触的罐体及部件的材质均需使用经供应商鉴定确认的AISI316L不锈钢材质，其对应的国标牌号是00Cr17Ni14Mo2。

罐体内表面需要经过电解抛光处理，表面粗糙度为Ra≤0.4μm，同时所有与WFI接触的表面应该没有任何可能妨碍正确清洗的裂缝和尖锐的边缘及缝隙。

罐体外包的保温材料效果可靠，保温材料应该完全密封于保温层内，外表面覆盖AISI304不锈钢板，厚度应不小于1.5mm，其对应的国标牌号是06Cr19Ni10。

3.1.4 储罐温度和压力

WFI储罐设计温度为0～135℃，设计压力不低于0.4MPa。WFI储罐是应符合国家压力容器的设计、制造和检测的相关规定，并有第三方检测证书。

3.1.5 储罐附件

3.1.5.1 呼吸器

呼吸器配备0.22μm的疏水性PTEF滤芯，能够在位灭菌，有完整性测试接口，配备电加热装置使其能时刻保证滤芯的干燥。

3.1.5.2 喷淋球

喷淋球的设计要能够保证喷淋到罐内每一个部位，供应商在交货前需要做核黄素喷淋实验，提供有关清洗效果的验证文件。

3.1.5.3 爆破片和安全阀

罐体上必须安装爆破片或安全阀。爆破片和安全阀均采用卫生型设计。在WFI储罐上推荐使用爆破片，对于今后的维护相对简单。

3.1.5.4 液位计

目前WFI储罐上长用的液位计主要有3种，分别是静压式、电容式、压差式。无论哪种形式的液位计均需满足卫生型设计。

静压式液位计显示结果误差太大，因此不推荐使用。电容式液位计的安装对房间高度有要求，因为如果房间太矮而储罐又很高，则一旦储罐就位后液位计就再也不能从罐上取出，造成今后维护困难。但电容式液位计价格较低，如果储罐容积较小则适合使用电容式液位计。压差式液位计读数准确，且不受安装空间的限制，虽然价格略高，但最适合WFI储罐使用。

3.1.5.5 温度传感器和压力变送器

WFI储罐上需配备温度传感器和压力变送器，均需有信号输出功能，且属于卫生型设计。

3.2 循环水泵

3.2.1 技术要点

WFI水系统一般使用离心式水泵，且必须选用符合卫生型结构设计的产品。

水泵的材质采用AISI316L的不锈钢，经过电解抛光并钝化处理。

水泵自润滑，不额外添加润滑剂，密封垫能够耐受系统灭菌的温度（121℃）。结构上能排净泵头内的积水，在安装时泵出口应该斜向上45°，以避免出现气穴现象。

水泵的卫生型设计在结构上最重要的2点是全开式叶轮（图1）和卫生型设计的特殊O型圈密封槽（图2）。无故障运行时间长的水泵，并在每年的停产检修时做好水泵的维护、保养工作，尽早发现故障隐患。

图1 Alfalava水泵的全开式叶轮

图2 常见的O型圈密封槽（左）和卫生型设计的特殊密封槽（右）

3.3 热交换器

新版GMP要求WFI水系统有检测换热器泄漏的装置或方法，为满足此规定，选择双管板换热器是很好的选择，图3为双管板换热器的局部特写。

图3 双管板换热器局部特写

3.2.2 雷诺数和回水流速

为保证WFI管道内形成湍流，从流体力学角度考虑，雷诺数Re一般的设计值在4600左右。雷诺数的计算公式：

式中d——管道直径（m）；

w——流速（m/s）；

ρ——密度（kg/m3）；

μ——流体黏度（Pa·s）。

在实际的工程实施过程中，由于雷诺数不能进行测量，因此还是以回水流速作为表征来评定WFI管路内的湍流情况。

WFI储存-分配水系统对最大用水量时的回水流速是有要求的，至少不应低于1m/s。由于用水量是不断变化的，因此WFI系统的水泵必须配套变频控制器，根据回水流量计的信号来不断调整水泵的频率，控制水泵的转速，始终保证WFI系统的回水流速在设计范围之内。

3.2.3 备用泵

目前有的药厂使用在线布置备用泵的做法，即将2个水泵并联或串联安装，本文不推荐这种方式。关于在线安装备用泵的做法，也值得商榷。因为当运行的水泵出现故障时，直接将管道连接至并排安装的备用泵，虽然确实可以节省系统维修排除故障的时间，但是这种做法其实是不符合GMP要求的。因为当系统接入新的水泵时，为保证整个WFI无菌安全生产的质量要求，必须对整个WFI储存-分配系统进行清洁、灭菌处理，因此车间停产时间并没有缩短。

最好的解决方案是在WFI系统内配置质量优秀的、双管板换热器具有很高的安全性，图4为双管板换热器剖面示意图，A和B是2块不锈钢圆板，无缝不锈钢管与B板胀管密封，与A板焊接。WFI走管程，冷却水走壳程。万一无缝不锈钢管和B板间密封处发生渗漏，则冷却水会由此处渗出，绝不可能和管程内的WFI相混。即使无缝不锈钢管和A板间的密封处发生泄漏，则WFI会从此处渗出，也不会和冷却水相混。所以双管板换热器为WFI系统提供了最安全的换热解决方案。

图4 双管板换热器剖面示意图

双管板换热器的缺点是换热效率低，而且由于加工难度高，双管板换热器的造价非常高。由于实现同样的换热能力双管板换热器需要更大的安装空间，因此在项目建造过程中需要提前考虑这方面的因素。

3.4 不锈钢管路

3.4.1 管材要求

不锈钢管材必须采用AISI316L不锈钢管材。按照ISO2037标准或ASMEBPE标准，管道内壁要求电解抛光，表面粗糙度为Ra≤0.4μm，并做脱脂、酸洗和钝化处理，必须要求供应商提供所有管路的材质证书。

3.4.2 系统设计要求

系统设计压力不小于0.6MPa，安装完毕后需要对整个系统进行水压测试，压力为设计压力的1.5倍，并至少维持30min，试压所用的水应不含氯离子。

整个管道系统设计上应考虑至少0.5%的坡度，设置系统的最低点保证能够将水系统中的存液完全排净。

WFI管路的设计应尽量避免出现“盲肠管道”，如不能避免，要符合阀门中心到主管道外壁的长度≤3d的原则（图5）。

图5 阀门中心到主管道外壁的长度≤3d

3.4.3 管道安装要求

WFI系统管道尽可能使用TIG自动轨道焊接安装，尽量减少手工焊接和卡箍连接。每个焊点都必须刻码，并绘制焊点布局图，经过检测的焊点位置要在图上标识清楚。

焊缝总量的至少20%要做彩色内窥镜检查；当使用手动焊接时，100%的焊缝要做彩色内窥镜检查，所有结果拍摄制作成光盘，焊接标准应参照ASME BPE—2009的标准。

焊缝总量的至少10%做X射线探伤检查，具体的抽样位置由供应商提出，并且必须由需求方确认，并在最终的焊点布局图上标明。

WFI管道外壁需要保温，保温材料应该完全密封于保温层内，外壁有水流向标识。净化区内的保温采用AISI304不锈钢的管套管结构，要求美观大方、密封可靠。

3.5 阀门

3.5.1 阀体材质

WFI储存-分配系统的所有阀门必须使用AISI 316L材质的卫生型隔膜阀。

3.5.2 阀体形式

隔膜阀体有锻造和铸造2种形式，价格相差近3倍。WFI系统的运行压力不超过0.3MPa，因此属于低压管路，选用铸造隔膜阀足矣。另外，用锻造隔膜阀还是铸造隔膜阀并不是GMP关注的重点。

3.5.3 膜片

3.5.3.1 硅胶膜片

硅胶膜片价格低廉，是目前国内大多数制药厂水系统的隔膜阀上使用最广泛的膜片。但其耐热性相对较差，WFI需要高温循环、定期灭菌，因此硅胶膜片容易老化，需要经常更换。

3.5.3.2 EPDM（三元乙丙橡胶）膜片

此种膜片的弹性、耐温性和耐老化性能都比硅胶膜片好，比较适合WFI系统使用。但其实这种膜片最适合使用在纯化水（PurifiedWater，简称PW）这种常温运行的制药用水系统中，目前国外的制药企业在纯化水制备、储存和分配的各个环节均使用EPDM膜片。

3.5.3.3 EPDM+PTFE复合膜片

PTFE（聚四氟乙烯）有塑料之王的美誉，有耐高温、耐酸碱、耐有机溶剂、耐老化等诸多优点。但其缺点是硬度太高，延展性和弹性太差，因此不能单独作为隔膜阀的膜片使用。国外开发出一种新做法，将很薄的PTFE膜片（约0.4mm左右）和正常厚度的EPDM膜片复合在一起（图6），使之兼有了EPDM的弹性和PTFE的耐高温性能，性能十分优越。目前，国外制药企业的WFI系统均已普遍使用这种复合膜片。

图6 EPDM+PTFE复合膜片

3.6 在线电导率检测仪和在线TOC检测仪

3.6.1 在线电导率检测仪

根据新版GMP的规定，WFI系统必须按照在线电导率检测仪实时检测储存-分配系统内WFI的水质变化。在线电导率仪应该安装在WFI回水管路进储罐前的位置，这样才能全面地检测整个管路系统内有可能出现的异常情况。

在安装电导率的管路后面应该装有不合格水排放阀门，当WFI水质异常，电导率值超标时，控制系统PLC应该在HMI上报警，同时自动关闭WFI进罐阀门，打开旁通的排放阀，使不合格的WFI能够及时排放至系统外，且不会污染到储罐内的WFI。

3.6.2 在线TOC检测仪

总有机碳TOC（TotalOrganicCarbon）是反映水质中有机污染物总量的指标。相比于传统的化学需氧量（COD）的测定，TOC技术简单、快速。TOC分析仪的分析时间一般为4～6min，如果是在线检测仪可以24h不间断地对WFI水质进行监测。

2010版《中国药典》规定WFI的TOC检测为强制检测项目，PW的TOC检测为可选项目（易氧化物或TOC任选其一），FI与PW的TOC合格限为500μg/L。

虽然2010版《中国药典》规定在线监测TOC与离线实验室测定TOC都是允许的，但是药典同时也指明了离线检测可能带来的污染，指明了在线检测的优越性：“在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；而离线测定则有可能带来许多问题。由于水的生产是批量进行或连续操作的，所以在选择采用离线测定还是在线测定时，应由水生产的条件和具体情况决定”。

在线TOC检测仪应该安装在WFI回水管路进储罐前的位置，原因跟在线电导率检测仪一样，因此通常情况下它们往往会安装在一起。

当WFI水质出现异常、TOC值超标时，和电导率值超标时一样，控制系统应该报警，关闭WFI进罐阀门，同时打开排放阀，使TOC值超标的WFI能够及时排放至系统外，而不会污染到储罐内的WFI。