栝楼桂枝解痉颗粒的制备工艺研究

李 颖

福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003

随着我国逐渐步入老龄化社会，脑血管病的发病率逐年升高，尤其脑卒中以其高发病率、高病死率、高致残率和高复发率严重危害人类的健康，肢体痉挛是脑卒中后常见的后遗症，症见以速度依赖性肌肉张力增高、肌肉僵直为特征的运动障碍，且伴随有腱反射的亢进，因此直接影响患者的运动功能导致生活质量下降。近年来虽然尝试各种手段和方法治疗中风后肢体痉挛，也做了相关的临床研究，但是疗效皆不尽人意，仍然是中风康复过程中的一大难题。

栝楼桂枝解痉颗粒组方来源于张仲景《金匮要略》卷，并经过我院陈立典教授二十余年临床经验筛选而得。处方由天花粉(栝楼根)、桂枝、白芍、生姜、大枣、甘草等六味组成，能解肌止痉，养营生津，柔润筋脉，用于肢体肌肉痉挛或震颤，脑卒中后痉挛性偏瘫、脊髓损伤后、下肢静脉曲张、帕金森综合症、小儿抽搐症、甲状腺功能亢进症、癫痫等见以上症状者。

该制剂原为合剂，以协定处方的形式提供本院患者使用已有七年，临床疗效确切，但合剂煎煮、携带、使用均不方便，口感亦不佳。因此，在2013年申报为医疗机构制剂时考虑更改剂型。我们根据处方药物的性质、剂量和临床需要等进行剂型筛选，暂定制成颗粒剂。颗粒剂是目前最为常用的固体剂型之一，其既保持了汤剂吸收快、作用迅速的优点，又克服了汤剂煎煮、携带不便，易霉败变质等缺点，受到广大患者的欢迎［1］。为了扩大该制剂的临床应用范围，保证药品质量，须对其制备工艺进行研究。文献显示［2、3］，水煎提取工艺中加水量、提取次数、提取时间等因素直接影响浸出物及有效成分的溶出。为优选水煎提取工艺，以加水量、提取次数、提取时间3个影响因素为考核指标，按正交试验方案优选最佳提取工艺，并通过对辅料、颗粒流动性、颗粒吸湿率的考察，确定最佳成型工艺，以期为栝楼桂枝解痉颗粒的开发和应用奠定基础。

1 提取工艺的优化

1.1 提取工艺的优化 本研究以提取次数、提取时间、加水量、空白等四个因素为指标，对方中其余五味药的水煎煮提取结果进行考察，每个因素取三个水平，选用L9(34)正交设计表进行试验。取1/10处方量药材(桂枝除外)，按表1安排进行试验，并以干膏得率作为考察指标。

将上述试验提取液浓缩，把浓缩液放置于250ml量瓶中，定容，摇匀。

1.2 干膏得率的测定 精密吸取浓缩液10.0ml置于干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥至恒重后(约10h)置干燥器中30分钟放冷，称定重量，由此测得干膏量，计算干膏得率。每份试验平行做3次。试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表1 栝楼桂枝解痉颗粒提取因素水平表

表2 干膏得率试验结果

表3 干膏得率试验方差分析表

1.3 方差分析 C因素对试验结果有显著性影响，由正交试验结果可知，C3＞C2＞C1，因此，C因素取第三个水平，即加10倍量水;同理可知，A因素和B因素的三个水平均无显著性差异，且A2＞A1＞A3，B2＞B1＞B3，故A因素取第二个水平，即提取两次，B因素取第二个水平，即提取1.5小时。综上所述，栝楼桂枝解痉颗粒的最佳提取工艺条件为 A2B2C3，即加10倍量水煎煮两次，每次1.5小时。

2 浓缩干燥工艺考察

为控制提取液的浓缩温度，采用减压浓缩成一定浓度的稠膏，条件为:真空度 －0.06Mpa～ －0.1Mpa、温度50～60℃;稠膏采用真空干燥，条件为:真空度－0.06Mpa～－0.1Mpa、温度50 ～60℃。

3 成型工艺的优化

3.1 辅料的选择 糊精是颗粒剂中应用最为广泛的赋形剂之一［4］，它易溶于热水，制得的颗粒硬度适中，是较为理想的颗粒赋形剂。本研究选取糊精为辅料，并对其用量进行考察:平行取三份处方药材，每份为1/2处方量，以优选的工艺条件提取、滤过、浓缩，分别加入规定量的桂枝细粉及不同量糊精，制软材、制颗粒、干燥、整粒。试验结果见表5。

表5 栝楼桂枝解痉颗粒辅料用量考察表

试验结果表明，当滤液浓缩至相对密度1.12左右的清膏时，颗粒外观形态不佳;当滤液浓缩至相对密度1.22左右的清膏时，在混合过程中无法得到松散均匀的软材，软材黏结成团块且硬，制粒困难，最终制得的颗粒颜色深、硬度大、溶化性不佳;当滤液浓缩至相对密度1.17左右的清膏时，方能顺利制成颗粒，外观及溶化性均符合规定。故栝楼桂枝解痉颗粒处方药材需提取浓缩至相对密度1.14～1.20(60℃)的清膏，加入适量糊精，混匀，制成颗粒。

4 成品性状的考察

4.1 颗粒性状 制得的成品为棕黄色至棕褐色的颗粒，气香，味微苦。

4.2 颗粒流动性的考察 采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，考察颗粒的流动性，用以判断颗粒能否顺利分装。方法:将漏斗固定于水平放置的绘图纸的上方一定距离，漏斗下口距绘图纸的高度为H，小心地将颗粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触到漏斗的下口为止，圆锥体底面的直径2R可由绘图纸上测出，根据tanɑ=H/R计算休止角。经测定，颗粒的休止角为36度，表明颗粒流动性良好，易于分装。

4.3 颗粒吸湿性检查 取本品3份，每份各3g，精密称定，分别置于3个已干燥至恒重的称量瓶中，铺成一薄层，再将其置于药品稳定性试验箱中，控制25℃恒温，按表6控制相对湿度，放置2小时，取出，称重，计算吸湿量。结果见表6。

表6 不同相对湿度粉末吸湿率

试验结果表明:本品在相对湿度大于65%时的吸湿性较强，而相对湿度在55%以下时则吸湿性较弱。为保证生产的顺利进行，生产中颗粒分装工序应控制环境相对湿度55%以下。

5 讨论

5.1 本研究通过L9(34)正交试验法，以干膏得率为指标，对本院院内制剂栝楼桂枝解痉颗粒的提取工艺进行优选;并通过对辅料、颗粒流动性、颗粒吸湿率的考察，确定最佳成型工艺。最终确定栝楼桂枝解痉颗粒的制备工艺为:桂枝粉碎成细粉备用，其余五味加水提取二次，每次加10倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.20(60℃)的清膏，加入上述桂枝细粉及适量糊精，混匀，制成颗粒，50～60℃干燥，整粒，即得。

5.2 其他工艺参数的确定 栝楼桂枝解痉颗粒处方由天花粉、桂枝、白芍、生姜、大枣、甘草等六味组成，其中桂枝的主要有效成分桂皮醛为挥发性成分，不适于以煎煮法提取。目前中药制剂挥发性成分主要采用提取挥发油、环糊精包合、直接粉碎后混入等手段加入制剂中［5］，出于对我院制剂室现有仪器设备条件和方便生产的考量，我们拟将桂枝粉碎成细粉，过80目筛备用，待制备稠膏时混入。湿颗粒低温烘干，以50～60℃干燥8小时，成品经微生物限度检查符合规定。

［1］谢秀琼主编.中药新制剂开发与应用［M］.北京:人民卫生出版社，2002.

［2］张铭，马丽颖，孟舒.止咳颗粒提取工艺研究［J］.辽宁中医药大学学报，2010，12(7):180～181.

［3］刘雪飞.妇乐宁颗粒提取工艺的研究［J］.陕西中医，2006，27(4):487～488.

［4］王伟义，吴继红.试论辅料在中药制剂中的重要作用［J］.中医药研究，2000，16(3):50.

［5］杜光，孙明辉，尹雄章.中药挥发油在制剂中的几种处理方法［J］.时珍国医国药，2003，14(3):150～151.