吸电子基团对席夫碱及其钯配合物在抑菌及催化活性方面的影响

郭海福 潘 勇 马德运 闫 鹏

(1 肇庆学院化学化工学院，肇庆 526061)

(2 内蒙古工业大学化工学院，呼和浩特 010051)

0 引 言

席夫碱及其金属配合物具有抑菌、抗癌、抗病毒、杀霉等生物活性，在医药研究中备受关注[1-4]。席夫碱的抑菌机制是：席夫碱结构与细菌体内二氢叶酸分子中的蝶啶(或蝶呤)相似，竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制，导致细菌的DNA 和RNA 合成受阻，最终使细菌的蛋白质合成受阻，停止了生长繁殖[5]。

此外，席夫碱配合物在催化领域也表现出优异的性能。有机合成中，烯烃芳基化的Heck 反应是形成C-C 键的重要反应之一，具有广泛的应用。钯盐均相催化Heck 反应具有活性高、 反应简单而受到广泛关注，成为研究热点。但由于钯盐均相催化剂不易分离回收，钯流失严重，易造成环境污染，其应用受到限制。配合物负载型钯催化剂的非均相催化Heck 反应得到迅速发展，归于这类非均相催化剂具有较高的催化活性和立体选择性、较好的稳定性和重复使用性。

席夫碱苯环上吸电子取代基能有效提高抑菌活性[6]，此外，引进取代基增大钯配合物的空间位阻效应，可进一步影响其催化效果。

以2，6-二异丙基苯胺为原料在溶剂热条件下分别与苯甲醛和2，4-二氯苯甲醛缩合而成两种新的席夫碱，进一步与四氯钯钠盐反应制得相应的钯配合物，测试了席夫碱及其配合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、毛霉菌、根霉菌的抑菌活性。研究了配合物对溴代苯和丙烯酸Heck 交叉偶联生成苯丙烯酸的催化性能。通过抑菌活性及催化活性实验结果发现席夫碱苯环上吸电子取代基的引入能提高抑菌活性和降低催化活性。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2，6-二异丙基苯胺、 苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、四氯钯酸钠均为化学纯；无水乙醇、甲烷、正己烷、无水乙醚、乙酸乙酯、石油醚均为分析纯。

WRS-B 型熔点测定仪；FTS-40 傅立叶红外光谱仪；Vario EL Ⅲ元素分析仪；Bruker SMART APEX ⅡCCD diffractometer X-射线单晶衍射仪；STA-449 热重分析仪； 气质联用仪(Shimadzu GCMS-QP5050A)，DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器；RE-52 旋转蒸发仪。

1.2 席夫碱配体及其钯配合物的合成

1.2.1 席夫碱配体(L1，L2)的合成

席夫碱配体L1 的合成(Scheme 1)：反应瓶中加入0.354 g 2，6-二异丙基苯胺(2 mmol)和10 mL 无水乙醇，升温至60 ℃溶解后，迅速加入0.212 g 苯甲醛(2 mmol)溶液，加热至80 ℃回流5 h 后，冷却至室温，析出固体后，粗产品用无水乙醇重结晶3 次后减压抽滤，烘干，得到淡黄色晶体0.49 g，产率为92%，mp. 39～42 ℃。元素分析数据(%)实测值(理论值) C19H23N：C 85.95 (85.91)，H 8.64 (8.67)，N 5.25(5.28)。IR(KBr)(cm-1)：3 476(w)，3 064(m)，2 961(s)，2 865(s)，1 643(s)，1 578(m)，1 467(s)，1 359(w)，1 325(w)，1 263(w)，1 263(w)，1 172(s)，1 108(m)，1 082(w)，940(w)，875(m)，759(s)，689(m)，495(w)。

Scheme 1 Synthetic route for the ligands L1 and L2

席夫碱配体L2 的合成方法与配体L1 相同(Scheme 1)，只是把反应原料苯甲醛替换为2，4-二氯苯甲醛。得到淡黄色晶体0.64 g，产率为96%，mp. 118～120 ℃。元素分析数据(%)实测值(理论值)C19H21Cl2N：C 68.26(68.21),H 6.24(6.28),N 4.17(4.19)。IR(KBr)(cm-1)：3 496(w)，3 077(m)，2 963(s)，2 878(s)，2 371(w)，1 628(s)，1 578(m)，1 454(s)，1 379(m),1 309(m)，1 240(w)，1 110(m)，1 036(s)，866(m)，738(s)，688(w)，414(w)。

1.2.2 配合物(1，2)的合成

配合物1 的合成：将0.265 g(0.5 mmol)席夫碱配体L1 和0.147 g 四氯钯酸钠(0.5 mmol) 溶于15 mL 无水甲醇，室温下搅拌反应12 h 后，抽滤除去无水甲醇后得到黄色固体，粗品用二氯甲烷(3×11 mL)和正己烷(3×8 mL)重结晶3 次，最后得到较纯的黄色晶体0.12 g，产率为28 %。元素分析数据(%)实测值 (理 论 值)C38H44Cl2N2Pd2：C 56.18 (56.13)，H 5.39(5.42)，N 3.42(3.45)。IR(KBr)(cm-1)：3 059(m)，2 963(s)，2 921(s)，2 871(m)，1 648(m)，1 592(s)，1 446(m)，1 292(m)，1 188(w)，1 090(w)，1 028(w)，902(w)，740(s)，594(w)，532(w)，420(m)。

配合物2 的合成方法与配合物1 的相同，只是把反应原料配体L1 替换为L2。得黄色固体0.11 g，产率为23%。元素分析数据(%) 实测值(理论值)C38H44Cl2N2Pd2：C 40.05(39.99)，H 4.18(4.21)，N 2.93(2.95)。IR(KBr)(cm-1)：3 070(m)，2 962(s)，2 916(s)，2 867(m)，1 642(w)，1 596(m)，1 561(m)，1 534(m)，1 460(w)，1 365(w)，1 216(m)，1 196(w)，1 101(w)，1 055(w)，905(w)，803(w)，750(w)，553(w)。

1.3 晶体结构测试

选取大小合适的单晶置于Bruker Smart ApexⅡCCD 单晶衍射仪上进行衍射，在296(2) K 用Mo Kα 射线(λ=0.071 073 nm),以ω-θ 扫描方式在一定的θ 范围内收集单晶衍射数据。选取I＞2σ(I)的可观察点用于结构解析和修正，全部强度数据均经过Lp 因子和经验吸收校正。晶体结构解析和结构精修均采用SHELXL-97 软件完成[7]，对氢原子核非氢原子采用各向异性热参数修正到收敛，经全矩阵最小二乘法精修，氢原子坐标由理论计算确定。席夫碱配体(L1 和L2)及其配合物(1 和2)具体的晶体学数据见表1。配合物1 和2 的部分键长键角见表2。氢键数据见表3。

CCDC：882286,L1;882287,L2;222403,1;882289，2。

1.4 抑菌活性实验

表1 配体和配合物的晶体数据和结构精修结果Table 1 Crystal date and structure refinement details of L1, L2, 1 and 2

待测菌种在PDA 培养基上连续培养几代。实验前3 d 转移一次，28 ℃下培养，备用。采用纸片扩散法[8]对配体及其配合物进行抑菌活性测定，待测样品用10 mL 的DMF 溶解，加水稀释成500 μg·mL-1的溶液，分别以金黄色葡萄球菌﹑大肠杆菌﹑枯草杆菌﹑毛霉菌﹑根霉菌为实验菌株，另设一个无不加任何待测样品DMF 溶液作为空白对照。上述接菌培养基培养72 h 后，用游标卡尺测量菌落直径(十字交叉测量2 次，取平均值)。每个样品对每组菌种平行实验3 次，取平均值。其结果如表4 所示。

表2 配合物1 和2 的部分键长和键角Table 2 Selected bond lengths (nm) and bond angles (°)

表3 氢键数据Table 3 Hydrogen bond geometries for L1, L2, 1 and 2

表4 配体和配合物的抑菌活性数据Table 4 Antimicrobial activities data of the ligands and the complexes (diameter of antimicrobial circle / mm)

续表4

1.5 催化实验

将0.002 mmol 催化剂1(或2)，5 mmol 溴代苯，5 mmol 丙烯酸，适量的缚酸剂及5 mL 有机溶剂加入到50 mL 三口瓶中，控制温度，恒温反应12 h，反应结束后，加入2% HCl 溶液调节反应液的pH=1，产生的沉淀过滤，有机溶剂(3×3 mL)洗涤，干燥得到产物。产物经GC-MS 分析，确定产率(Scheme 2)。

Scheme 2 Heck reaction of 4-bromobenzene with acrylic acid

2 结果与讨论

2.1 配体L1 和L2 晶体结构

配体L1 和L2 的分子结构如图1 和图2 所示，其晶体结构参数见表1。配体L1 结构表征已报道[9-11]，但其晶体结构尚未见报道。苯环(C13-C19)与2-氨基苯环 (C1-C16/N1) 之间的二面角分别为69.22(2)° (L1)和80.71(3)° (L2)，说明苯环之间非共面。醛基上的苯环和C=N 共面，具有一定的共轭关系。化合物L1 和L2 中均形成了分子内氢键(表3)。

图1 配体L1 的分子结构图Fig.2 Molecular structure of L1 with numbering scheme

图2 配体L2 的分子结构图Fig.2 Molecular structure of L2 with numbering scheme

2.2 配合物1 和2 的晶体结构

配合物1 为已知结构[9]。配合物[Pd2Cl2(L1)2] (1)的晶体结构如图4 所示，主要键长与键角见表2。由图3 可见，钯离子与席夫碱配体中的C9 和N1 及2个桥联氯离子配位，形成平面四边形四配位构型。其中席夫碱配体与钯离子形成1 个五元环(C7-C9/N1/Pd1)的稳定结构，五元环与平面四边形(Pd1/Cl1/Cl1i/Pd1i)形成的二面角为6.48(2)°(对称代码：i-x，2-y，-z)。钯离子与配位的碳原子(C9)，氮原子(N9)及氯原子(Cl1，Cl1i)之间的距离与其他类似的钯配合物相似[12]，在合理范围内。Pd1 与Pd1i之间的距离为0.345 9 nm，说明不存在金属键相互作用。

图3 配合物1分子结构单元图Fig.3 Molecular structure of 1 with numbering scheme

配合物[Pd2Cl2(L2)2] (2)的分子结构如图4 所示，配合物的主要键长和键角见表2。由图4 可见，不对称结构单元中，化合物2 包括2 个不同的钯离子，2个不同的席夫碱及2 个不同的氯原子。结构与配合物1 类似，每个钯离子与席夫碱上的1 个氮原子，1个碳原子及2 个桥联氯离子形成平面四边形配位构型。其中席夫碱配体与钯离子形成1 个五元环的稳定结构。五元环与平面四边形形成的二面角分别为(C1/C2/C7/N1/Pd1)-(Pd1-Cl3-Pd1i-Cl3i)=4.54(2)°和(C20/C21/C26/N2/Pd2)-(Pd2/Cl6/Pd2ii/Cl6ii) =0.38 (3)°(对称代码：i1-x，1-y，-z；ii1-x，-y，1-z)。相比配合物1 五元环与平面四边形形成的二面角，配合物2 的五元环与平面二面角更接近于共面。钯离子间的距离分别为0.343 2 和0.348 4 nm，与配合物1 的钯离子键距离接近，说明也不存在金属键相互作用。分子间通过C16-H16A…π 及π…π 堆积作用形成三维超分子网络结构(图5)。H16A 到质心的距离H(16A)…Cg1=0.291 nm(Cg1 是C20-C25 环的质心)；π…π 堆积为相邻分子中苯环间(C1-C6)的质心距离，为0.359 6 nm。此外，分子内的C-H…Cl，C-H…N氢键作用进一步稳固三维结构(表3)。

图4 配合物2 分子结构单元图Fig.4 Molecular structure of 2 with numbering scheme

图5 配合物2 通过C16-H16A…π 及π…π 堆积作用(虚线)形成三维超分子网络结构Fig.5 View of the 3D supramolecular network of 2 formed through C16-H16A…π and π…π stacking interactions, which are shown as dashed lines

2.3 配合物的热失重-差热(TG-DTA)分析

在25～800 ℃范围内，氮气流速为100 mL·min-1气氛，升温速率为10 ℃·min-1条件下分别对配合物1 和2 进行了热失重-差热分析。配合物1 的热失重-差热如图6 所示，在25～230 ℃之间无失重发生，温度超过230 ℃后有机配体分解，结构发生坍塌。与1 相似，配合物2 可稳定到280 ℃(图7)，当温度超过280 ℃后，有机配体分解，结构发生坍塌。由以上结果可见，配合物1 及2 均表现出较好的热稳定性。

图6 配合物1 的失重-差热图Fig.6 Thermogravimetric curves (DTG and TG) for complex 1

图7 配合物2 的失重-差热图Fig.7 Thermogravimetric curves (DTG and TG) for complex 2

表5 配合物1 和2 催化溴代苯与丙烯酸的Heck 反应Table 5 Effect of base, solvent and temperature on the complexes 1～2 catalyzed Heck reaction of bromobenzene with acrylic acid

2.4 抑菌活性研究

抑菌试验结果显示：配体L1 对枯草杆菌、毛霉菌、根霉菌有中等强度的抑菌效果；配体L2 对金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌有中等强度的抑菌效果，对枯草杆菌、毛霉菌、根霉菌有较强的抑菌效果；配合物1 对枯草杆菌、毛霉菌、根霉菌有中等强度的抑菌效果；配合物2 对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌有中等强度的抑菌效果，对枯草杆菌、毛霉菌、根霉菌有较强的抑菌效果。从表4 可见，配合物的抑菌活性比相应的配体强，且苯环上引入吸电子取代基，明显提高其相应配体及配合物的抑菌活性，如配体L2 及配合物2 的抑菌活性均比配体L1 及配合物1要强，这与已报道的相关文献相吻合[6]。

2.5 配合物1 和2 催化溴代苯与丙烯酸的Heck反应

由表5 结果可见，温度对该反应影响较小，最适宜的温度为80 ℃； 而缚酸剂和有机溶剂对该反应影响很大。DMF 是最佳的有机溶剂，而其他有机溶剂，如甲醇，乙腈或甲苯，均得到较低的产率。在使用的四种不同的缚酸剂中，三乙胺为该反应的最佳缚酸剂，醋酸钠，碳酸钾和碳酸钠对应的产率均较低。其中氟化钾作为缚酸剂后，没检测到有产物。此外，配合物2 的催化活性比1 的活性略低，可能归于配合物2 配体上的苯环引入了吸电子取代基，增加了空间位阻效应。后续研究我们将尝试更多的缚酸剂和有机溶剂，同时适当增加反应温度及延长反应时间。

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