阿奇霉素干混悬剂的制备

赵海珍

(哈药集团制药六厂研发中心 黑龙江哈尔滨 150056)

阿奇霉素(az-ithromycin)是一种新大环内酯－氮环内酯类广谱抗生素,是在红霉素的结构基础上,经修饰改造制成的第一个15元大环内酯类抗生素,适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染等疾病。阿奇霉素作为一种新的红霉素衍生物,近年来已陆续用于儿科临床,治疗小儿呼吸道感染效果较好,干混悬剂型在儿童治疗领域应用广泛,普遍受到患儿家长的青睐。然而,阿奇霉素为疏水性药物,原料本身较重的苦味使儿童服用顺应性较差,本文采流化床制粒方法对原料苦味进行掩盖,并对制备工艺进行了深入研究,结果表明产品口感改善明显,药品稳定性良好。

1 仪器与试药

1.1 仪器

流化床制粒机(EPL-1,重庆精工药用机械有限公司);粉剂包装机(SL-110-D,西班牙建技集团);激光散射议(Hydro 2000,英国马尔文公司);光学显微镜(E200,江南光学仪器厂)。

1.2 试药

阿奇霉素原料(浙江震元制药有限公司);甘露醇(河南中星食品添加剂有限公司)、糖粉(河南中星食品添加剂有限公司)、微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司)、交联聚维酮(安徽山河药用辅料有限公司)、三氯蔗糖(盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司)、草霉香精(上海添益香精香料有限公司)、硬酯酯镁(安徽山河药用辅料有限公司)、乙醇(哈尔滨森泓化工经销有限公司)。

2 方法

2.1 处方筛选

以粉末流动性、外观、口感等指标对处方辅料进行初步筛选,通过因素水平试验确定崩解剂为交联聚维酮,填充剂为甘露醇、糖粉、微晶纤维素,润滑剂为微粉硅胶,润湿剂为乙醇溶液,并以三氯蔗糖为甜味剂、草霉香精为矫味剂,进行处方筛选,初步确定处方如下:阿奇霉素1000g、糖粉1200g、甘露醇3500g、微晶纤维素1650g、交联聚维酮1500g、三氯蔗糖12g、草莓香精10g、微粉硅胶1000g,乙醇适量,制成10000袋。

2.2 工艺过程

将阿奇霉素、糖粉、甘露醇、微晶纤维素等原辅料粉碎、过80目筛,作为底料置于流化床制粒机中,以顶喷方式喷入交联聚维酮乙醇溶液,通过制粒、干燥过程,得到均匀粉末。将此均匀粉末与粉碎过100目筛的三氯蔗糖、草莓香精、微粉硅胶共同置于三维运动混合机中混合均匀,通过粉剂包装机包装,即得。

3 稳定性参数测定

(1)粒径观察及形态测定:采用激光散射议测定粒径分布,采用光学显微镜观察形态。

(2)沉降体积比测定:取本品,加水制成混悬液,将其充分摇匀分散后,置50mL具塞量筒中,用力振摇1min,记下混悬物的开始高度Ho,静置3小时,记下混悬物的最终高度H,按下式计算:沉降体积比=H/Ho,沉降体积比不低于0.90。

(3)稳定性考察:将混悬剂置于40℃、75%相对湿度的条件下进行稳定性考察,分别于第1、2、3个月取样品测定含量及粒径分布,结果符合规定。

4 工艺优化

通过进风温度、风量、喷雾空气压力、喷雾速度条件的筛选,最终以含量、分散均匀性、溶出度等为质量考察指标,确定了制粒参数:喷嘴内径1.0mm;进风温度55～60℃;出风温度45～50℃;物料温度35～40℃;风量60～90m3/h;黏合剂加入速度15ml/min。润湿剂喷完后,将进风温度调至60～65℃干燥0.5h,出料。此工艺操作简便、重现性良好、质量稳定可控、能满足工业化大生产要求的制剂工艺。

5 工艺验证

取处方量原辅料,按上述筛选确定的制备工艺进行三批放大试验,制备的药物颗粒大小均匀、松实适宜、流动性好,主要质量指标检测均符合质量标准要求,说明该制备工艺稳定可靠。

4 讨论

流化床的工作原理是用气流将粉末悬浮,使粉末在流化状态下喷入粘合剂,从而使粉末凝结成颗粒。流化床设备一般由空气预热器、压缩机、鼓风机、流化室和袋滤器组成,制粒的影响因素较多,主要为气流、温度及物料的性质,只要控制好关键环节的技术参数即可得到形态均匀、流动性好的粉末,均匀粉末制备结束后,即可进入干燥阶段,此时可适当升高进风温度,使粉末得以快速干燥。

[1]邢清坡,杜金凤,焦晓升.阿奇霉素干混悬剂处方工艺的改进[J].中国现代药物应用,2008,2(5):28～29.

[2]李刚,耿爱霞.阿奇霉素干混悬剂治疗小儿支原体肺炎疗效及安全性[J].世界临床药物,2006,27(4):247.

[3]国家药典委员会.中国药典2010版(二部)[M].化学工业出版社.