慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床研究进展

栾玉杰，石建平，赵梦华

大部分肺栓塞患者在给予抗凝或溶栓治疗后血流动力学、气体交换和活动耐力均可得到较好的恢复，但也有少数肺栓塞患者可发展成为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)［1］。由于CTEPH 的诊断常被延误，在无明确静脉血栓栓塞症(VTE)病史的患者中更容易被延误，所以临床医师应经常保持有CTEPH 的诊断意识。本文对CTEPH 的发病率、发病机制、危险因素和临床表现以及诊断研究进展予以综述。

1 发病率

目前，尚不清楚CTEPH 的真实发病率，一般认为低于急性肺栓塞存活者的1%［2］。由急性肺栓塞患者组成的前瞻性队列研究结果表明，此发病率可能被低估了，该研究发现2 年内有3.8%的患者被诊断为CTEPH［3］。

2 发病机制和危险因素

目前尚不清楚为什么有些急性肺栓塞患者发生CTEPH 而其他急性肺栓塞患者并不发生CTEPH。数项研究提示部分患者基础高凝状态可能是解释此现象的原因。一项由122 例CTEPH 患者和82 例健康者组成的观察性研究结果表明，CTEPH 患者组升高的Ⅷ因子(定义为＞230U/dl)人数明显高于健康对照组(分别为41%和5%)［4］。10% ～20%的CTEPH患者可检测到另一项促血栓形成标志物抗磷脂抗体［4］。并不是所有异常高凝状态均与CTEPH 有关。低于1%的CTEPH 患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C 或蛋白S 缺乏［5］。CTEPH 患者与一般人群有相似的活化蛋白C 抵抗发生率，同时不存在纤维蛋白溶解活性的缺陷。

有假说提出CTEPH 可能本身就不是血栓栓塞性疾病，而是由肺动脉本身病变或原位血栓构成的一种综合征。此假说是基于CTEPH 的动物研究所得出:即重复给予血栓栓塞形成性物质并不能造成CTEPH，同时高凝状态也并不促使发生CTEPH［6］。

3 临床表现

3.1 病史 逐渐加重的呼吸困难是所有CTEPH 患者最常见的主诉。在疾病的稍后阶段可能发生劳力性胸痛、晕厥前状态或晕厥以及下肢水肿。在既往无明确VTE 病史的患者中，许多患者可提供与急性肺栓塞事件相似的临床表现史，患者也可能描述曾患过胸膜炎、下肢不适或长时间的非典型肺炎。

3.2 体征 当发生显著右室肥厚或右室衰竭时，则可有较为明显的阳性体检发现，包括右室抬举感、颈静脉怒张、显著的颈静脉A 波和V 波、第2 心音固定分裂、右室第3 心音、右房室瓣反流或肺动脉瓣关闭不全的杂音、肝脏肿大、腹腔积液和外周水肿。CTEPH 患者的右房室瓣反流是由右房室瓣环扩张所致，在肺动脉内膜剥脱术后右房室瓣反流可得到改善，如肺动脉收缩压能够降低至40mmHg (1mmHg=0.133kPa)以下时则右房室瓣反流可得到显著改善［7］。部分CTEPH 患者特有的阳性体检发现为肺野可闻及血流杂音。这些微弱的杂音可能来自于通过不完全闭塞肺动脉的湍流所致，杂音音调较高呈吹风样，吸气时加重而在屏住呼吸时更容易闻及。如此特殊的血流杂音在其他类型肺动脉高压患者中从未有过描述［6］。

4 诊断检查

4.1 胸部X 线检查 胸部X 线检查通常是正常的，但也可以表现为与肺动脉栓塞性疾病或肺动脉高压相关的异常。肺动脉栓塞性疾病可以出现低灌注或高灌注区域以及陈旧性双侧或单侧胸膜改变，肺动脉高压可以引起双侧主肺动脉扩张、腔径大小不对称以及右房扩大或右室扩大。

4.2 超声心动图 超声心动图通常能够提供肺动脉高压最早的客观证据。CTEPH 患者常表现为明显的右室肥厚和收缩功能减低［8］，向左侧移位的室间隔可损害左室功能。

4.3 放射性核素肺扫描 通气－灌注(V/Q)肺扫描CTEPH与原发性肺动脉高压相鉴别的较为特异性的检查方法。CTEPH患者至少有1 个(通常为数个)段或段以上失匹配的V/Q 缺损，而原发性肺动脉高压患者V/Q 肺扫描为正常或呈斑点状改变。斑点状改变是亚段充盈缺损的特征性改变。V/Q 肺扫描诊断CTEPH 的敏感性明显高于计算机断层肺动脉血管成像(CTPA)。此已被包括227 例肺动脉高压患者的观察性研究所证实，V/Q 肺扫描和CTPA 诊断CTEPH 的敏感性分别为96%和51%［9］。V/Q 肺扫描可做出CTEPH 的诊断，但不能确定疾病的程度。

4.4 CTPA CTEPH 患者的CTPA 可见有多种异常发现，包括右室扩大、扩张的肺动脉内可见慢性血栓栓塞性物质，支气管动脉侧支血流和肺实质嵌合性增强等［10］。CTEPH 患者CTPA与常规肺动脉造影的比较研究结果表明，CTPA 和常规肺动脉造影对诊断CTEPH 的准确性基本相似，但常规肺动脉造影对诊断段动脉病变更为可靠［6］。CTPA 的局限性包括诊断段血管水平慢性血栓栓塞的低敏感性以及不能分辨腔内血栓与壁内慢性机化血栓。

4.5 核磁共振成像(MRI) MRI 和核磁共振血管成像已用于诊断CTEPH 患者［11］，MRI 能够提供右室大小和功能的信息。然而目前尚缺乏MRI 或核磁共振血管成像与常规肺动脉造影的直接比较研究。

4.6 肺功能 肺功能虽然可能表现为轻度限制性或阻塞性通气功能障碍，但CTEPH 患者肺活量测定通常是正常的。轻度异常的肺功能与CTEPH 患者的症状和肺动脉高压严重程度显然不相匹配。限制性通气功能障碍可能与肺实质瘢痕有关，而阻塞性通气功能障碍可能与支气管动脉侧支循环引起的黏膜充血有关。CTEPH 患者活动时常表现为肺泡－动脉氧梯度增加和动脉氧分压下降，休息时动脉氧分压可能正常。

4.7 右心导管 CTEPH 患者静息时血流动力学可能仅表现为轻度肺动脉高压改变，在此情况下，应活动后重复行血流动力学测定。当血栓栓塞堵塞非常严重时足可以使正常代偿机制消失，因而运动相关心搏出量增加时常伴有肺动脉压的升高，此种肺动脉压的升高可定义为严重肺动脉高压［12］。

4.8 肺动脉造影 CTEPH 肺动脉造影的表现与急性肺栓塞肺动脉造影表现为腔内充盈缺损截然不同。与行肺动脉血栓内膜剥脱术时发现的机化血栓栓塞样物质相关的5 个CTEPH 肺动脉造影特征如下:囊状充盈缺损、肺动脉呈网状或带状改变、内膜不规整、主支肺动脉的陡然狭窄以及叶或段肺动脉起始部的闭塞［13］。肺动脉高压患者行肺动脉造影的安全性是最常担忧的问题，许多临床医师认为由对比剂引起的血管扩张可能诱发低血压，现已明确即使是严重肺动脉高压患者多次推注非离子型对比剂并不产生任何重大不良血流动力学影响［14］。

4.9 肺动脉血管镜 肺动脉血管镜在证实慢性血栓栓塞性阻塞和确定此种阻塞能否行外科手术是非常有用的。正常肺动脉呈现为平滑、淡色内膜构成的圆形或椭圆形的轮廓，腔内充满发亮的红细胞。而粗糙或凹陷的内膜、腔内交织的带状或网状改变、慢性血栓栓塞性物质形成的凹痕样团块以及部分再通则构成慢性机化血栓栓塞肺动脉血管镜特征样改变。由于非侵入性影像学技术的进展已使需行肺动脉血管镜检查的必要性有所下降。

5 小结

临床实践中往往是对呼吸困难患者进行超声心动图检查发现异常时才怀疑肺动脉高压，另外也可由不正常的胸部X 线表现或不正常的肺功能检查结果而引起对肺动脉高压的怀疑。一旦怀疑肺动脉高压应详细询问与VTE 有关的症状或危险因素。所有可疑肺动脉高压患者均应考虑到CTEPH 的可能性，尤其是那些有VTE 症状或有VTE 危险因素的患者。

当考虑CTEPH 时V/Q 肺扫描是一较好的初始检查，其可将近端大血管类型的肺动脉高压(CTEPH)与远端小血管类型的肺动脉高压(原发性肺动脉高压)加以区别。有CTEPH V/Q 肺扫描证据的患者应行右心导管检查和肺动脉造影以确诊肺动脉高压，确定肺动脉高压的程度及能否行外科手术［15］。

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