尿酸和氧化应激与动脉粥样硬化关系的研究进展

袁国军，张曙影

尿酸是一种由碳、氢、氧、氮等元素组成的杂环化合物。尿酸具有抗氧化作用，可有效清除活性氧、超氧阴离子以及氧化血红素中间产物高价铁;但在某些条件下它通过一系列途径破坏氧化－还原平衡系统，使机体产生氧化应激反应。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基 (reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基 (reactive nitrogen species，RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，导致氧化系统和抗氧化系统失衡，引起组织损伤。动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病，常见于中年男性及绝经期后的女性，多由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起，常导致供血障碍、血栓形成等，是老年人主要病死原因之一。大量的研究显示，尿酸、氧化应激与动脉粥样硬化密切相关，故阐明尿酸、氧化应激与动脉粥样硬化三者的关系对研究心血管疾病的发病机制很有意义，也对心血管疾病的预防与治疗有较高的价值。

1 尿酸与氧化应激

1.1 尿酸的抗氧化作用 (1)尿酸具有清除氧自由基的能力。Spitsin等［1］报道尿酸在生物分子与氧化剂反应之前，可使非活性状态的氧化剂通过电子传递，并形成尿酸盐自由基，而尿酸盐自由基可被维生素C所清除。因此，在血浆中尿酸盐与维生素C相互作用发挥抗氧化剂的作用，从而使自由基不损伤机体重要的细胞组分。(2)尿酸还具有抗脂质过氧化的作用。有研究者发现2.5mmol/L尿酸可增加脂质过氧化反应［2］，这可能是由于尿酸分解产物中的自由基如尿酸盐自由基，它可与活性氮发生反应产生一种很强的降解剂。(3)在体内由一氧化氮和超氧离子反应产生的超氧化氮 (ONOO－)可氧化包括碳水化合物、DNA、脂质以及蛋白质等生物分子，并且还可灭活有活性的线粒体Mn－SOD等抗氧化物质，从而通过氧化应激损害机体组织，然而ONOO－和尿酸反应生成稳定的一氧化氮供体，可显著降低ONOO－介导的组织损伤，并能发挥内皮非依赖的血管舒张反应［3］。因此，机体可通过尿酸的抗氧化应激作用来保护心血管系统。

但尿酸的抗氧化作用也存在局限性。Kuzkaya等［4］报道在细胞间隙中尿酸是清除ONOO－的惟一物质，但这种作用基于组织中巯基和维生素C的辅助作用，而且尿酸不能直接清除细胞间隙中的过氧化基团O2－。尿酸抗氧化作用局限性还表现为不能阻断细胞内自由基产生的链式反应，也不能清除细胞内的亲脂自由基。

1.2 尿酸的促氧化作用 (1)尿酸参与亲脂自由基的形成。Vasquez－vivar等［5］报道尿酸是由嘌呤碱分解代谢而来的，具有复杂的环状结构，但这种结构易与ONOO－、OH－等自由基结合，经过一系列反应将其清除，在ONOO－破坏环状结构后，产生NO2－和氨基碳酰基 (Aminocarbonyl)，而氨基碳酰基是一种具有强氧化性的亲脂自由基，在脂肪细胞内可介导氧化低密度脂蛋白 (LDL)，引起自由基氧化作用的链式反应。(2)尿酸与NADPH氧化酶系统存在一定的关联。Chao等［6］发现通过NADPH氧化酶系统的氧化作用尿酸可刺激人主动脉平滑肌细胞内皮素－1基因的表达，从而参与心血管疾病的发生过程。(3)尿酸与一氧化氮 (NO)合成系统也存在一定的联系。通过放射荧光标记尿酸 (15N2－UA)研究尿酸对NO的作用，显示在人主动脉内皮细胞及血浆内尿酸可以直接同NO反应从而清除NO，更深入的研究显示尽管ONOO－和过氧化氢 (H2O2)两种自由基存在时，尿酸仍优先与NO反应，而谷胱甘肽 (glutathione)在血浆中对这种反应具有部分阻断作用，一系列的研究表明NO可被尿酸直接灭活［7］。

2 氧化应激与动脉粥样硬化

2.1 氧化应激对脂质代谢的影响 氧化应激是指机体或细胞内ROS的生成与清除失衡，使ROS大量蓄积而引起氧化损伤的过程。而ROS可诱导低密度脂蛋白 (low－density lipoprotein，LDL)氧化成氧化型低密度脂蛋白 (oxidized LDL，ox-LDL)并蓄积于血管内皮下。研究表明，ox－LDL通过活化小GTPase RhoA和调节p27(KIP1)，可导致血管内皮细胞增殖和功能障碍［8］。ox－LDL在血液中的水平已成为心脑血管病的一个重要生化标志物，同时在动脉粥样硬化斑块的形成和发展及早期泡沫细胞的形成过程中被认为是最重要的一步。

2.2 氧化应激对内皮细胞的影响 血管内皮细胞对钙离子的应答受到羟自由基 (·OH)的干扰可致内皮细胞损伤［9］。·OH作用于线粒体膜及细胞质膜等部位的巯基和多不饱和脂肪酸并使其过氧化［10］，从而使脂质微环境改变、膜流动性降低，损伤膜结构，膜通透性增加［11］。结果是:(1)随着钙离子浓度升高，蛋白水解酶可被激活，自由基的生成也随之增加;(2)可能会改变钙离子进入细胞的速率;(3)使线粒体的胞内钙库摄取钙离子的能力下降，并且线粒体等部位损伤后不能及时产生足够的ATP，进而钙泵的主动转运能力下降，细胞调节内钙的能力受到阻碍。

2.3 氧化应激对平滑肌细胞的影响 研究表明，糖尿病血管并发症的发生发展过程中，持续的高血糖导致机体的氧自由基增多，引起机体的氧化损伤。同时，氧自由基激活p38促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK)信号通路，导致血管平滑肌细胞增殖［12］。二苯乙烯可通过增加G0/G1期细胞的比例阻碍细胞进入S期，抑制增殖细胞核抗原 (PCNA)的表达，增强血管平滑肌细胞 (VSMCs)的抗氧化能力，清除ROS，抑制血清诱导的VSMCs增殖［13］。这些研究结果都表明氧化应激与血管平滑肌细胞的增殖是密切相关的。

3 尿酸与动脉粥样硬化

近年来一些大规模、前瞻性研究结果表明，血尿酸浓度与动脉粥样硬化程度存在密切的关系。Krishnan等［14］报道，亚临床动脉粥样硬化的年轻人血管钙化程度与尿酸浓度呈正比。在无代谢综合征的人群中，颈动脉内膜中层厚度随尿酸浓度增加而增加［15］。在病理生理方面，血尿酸促进动脉粥样硬化的原因主要有以下几种:(1)在血液中尿酸的物理溶解度很低，高尿酸血症时尿酸微结晶容易析出并沉积于血管壁，引起局部炎症，导致血管内膜受损［16］;(2)尿酸激活血小板，使血管活性物质 (ADP、5－羟色胺等)释放增多，损伤血管内皮细胞进而加速脂质沉积，同时促进低密度脂蛋白及脂质的过氧化，使氧自由基的产生增加［17］;(3)尿酸促进血小板黏附、聚集，在血栓形成早期促使血小板血栓形成［18］，从而加速动脉粥样硬化的形成。由此可见，高尿酸可作为一种预测动脉粥样硬化严重程度的危险因子［19］。

4 总结与展望

随着心脑血管疾病发生率的上升，在引起动脉粥样硬化的众多因素中，尿酸越来越受到人们的关注。尿酸通过氧化应激使机体产生大量ROS，引起内皮细胞、平滑肌细胞、脂质代谢发生改变，最终导致强直性脊柱炎 (AS)形成。故尿酸、氧化应激与动脉粥样硬化三者之间是汲汲相关的。因此，未来可从以下几个方面来深入研究:(1)尿酸在人体不同生理病理环境中对氧化应激作用的差异性;(2)尿酸产生氧化应激作用的分子机制及影响因素;(3)通过临床研究明确尿酸对动脉粥样硬化的影响。总之，对临床与基础两方面展开进一步的研究，将可能为动脉粥样硬化患者的诊治和预后的改善开拓新思路。

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