和肽素在心血管疾病中的应用研究进展

贾 骏，张冬颖 综述，覃 数审校

JIA Jun，ZHANG Dong-ying，QIN Shu

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆400016)

精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)即抗利尿激素，是下丘脑-垂体-肾上腺轴系统分泌的主要激素之一，急性和慢性应激均能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴系统，促进血液AVP浓度升高［1］。研究表明在急慢性心力衰竭、急性心肌梗死、败血症性休克等严重疾病中AVP升高预示预后不良，提示AVP 可作为疾病预后的重要标志物［2，3］。

和肽素是AVP原C末端的一部分，由39个氨基酸残基组成，相对分子量为5000 dol，在体内与AVP同源且呈等量生产［4］。与AVP相比，和肽素不受血小板影响，临床检测准确性高;血浆或血清和肽素在体外室温下稳定性显著高于AVP(室温下至少可保存7天。血清和肽素，或加乙二胺四乙酸 、肝素、枸橼酸的血浆中可在4℃下保存14天，在-80℃温度中保存80天)，实验可重复性好［5］;和肽素分子量较大，可使用敏感度更高的夹心免疫测定法;血清和肽素浓度可经化学发光法手工或全自动测量仪器在1小时内获得。和肽素可作为AVP浓度的替代物。

1 AVP与和肽素的功能及和肽素正常值

AVP的生理作用:①通过血管平滑肌细胞和血小板V1a受体引起血管收缩、血小板聚集［6］;②作用于垂体前叶的V1b受体，参与促肾上腺皮质激素分泌［7］;③作用于肾脏集合管的V2受体，发挥抗利尿作用，减少液体排出［8］。2004年Barat等报道，和肽素可能通过钙联接蛋白/钙网织蛋白系统作用，辅助错误折叠单体发生重新折叠，保证AVP生物学效应稳定，参与AVP的形成、转运以及AVP原细胞内加工［9］，但在神经细胞以外和肽素是否有生物学功能尚无定论。

2008年我国学者研究亚洲健康人群和肽素的平均值为11.06 pmol/L(3.71 ～22.00 pmol/L)［10］。2009年Bhandari等［11］检测706名欧洲健康个体，血浆和肽素的中位数值＜5 pmol/L(1～12 pmol/L)。男性和肽素浓度较女性稍高，但两者浓度中位数的差异值仅为 1 pmol/L［10，12］，与其它许多生物学标志物不同，和肽素浓度在不同的年龄组间无显著差异［12］。

2 和肽素在心血管疾病临床中的应用

2.1 和肽素与心力衰竭 高血压、缺血性心肌病、心脏瓣膜疾病、心肌病等各种病因导致的心力衰竭患者血浆和肽素水平显著高于对照人群［13，14］。血浆和肽素水平与心力衰竭患者死亡率，或心力衰竭再入院率等心血管不良事件密切相关［15］。

2.1.1 和肽素与慢性心力衰竭 在有关慢性心力衰竭患者预后的多项研究中，和肽素被认为是一个强有力的独立预测因子。Stoiser等［13］以死亡、再入院为终点事件随访268例慢性晚期心力衰竭患者超过15.8个月发现:和肽素对慢性晚期心力衰竭的预后危险预警价值优于B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。Neuhold 等［16］对786 例纽约心功能分级(New York Heart Association，NYHA)Ⅰ ～ Ⅳ级患者一项长达24月的研究，结果显示:和肽素预测慢性心力衰竭患者死亡率的价值优于B型脑钠肽和N末端B型利钠肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP);在 NYHA II～III级心力衰竭患者中，和肽素是预测死亡率最有效的独立危险因子;而血清钠是NYHA IV级患者预后最佳独立预测指标，说明无论心力衰竭的临床症状是否严重，和肽素水平升高均提示预后不良。

在慢性稳定性心力衰竭患者中Tentzeris等［17］发现，血浆和肽素和超敏肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac Troponin T，hs-cTnT)分别单独应用，或两者联合都是评估慢性稳定性心力衰竭患者死亡和再入院风险的强力预测因子。这表明同时评估心肌损伤和抗利尿激素系统具有一定的预后相关性。Silva Marques等［18］在NYHA III～IV 级射血分数下降的慢性心力衰竭研究中发现:NYHA(III～IV)级患者和肽素、NT-pro-BNP、肺动脉压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、下腔静脉宽度比 NYHA II级显著升高(P＜0.05);随访18月，以死亡为终点事件，死亡率与心衰症状严重程度相关，各指标ROC 曲线下面积分别是:0.76、0.81、0.88、0.91(P＜0.01)，但在多元回归分析中只有肺动脉压、血清肌酐可作为预后的独立预测因子。

2.1.2 和肽素与急性心力衰竭 和肽素对急性心力衰竭短期(＜14天)预后价值较高。BACH(the biomarkers in acute heart failure study)研究显示:和肽素浓度对急性心力衰竭患者短期死亡预后评估价值大于BNP、NT-pro-BNP和肌钙蛋白(troponin)，四者ROC曲线下面积分别是:0.803(95%CI:0.763～0.838，P ＜ 0.001)、0.484(95%CI:0.438 ～0.531，P=0.768)、0.586(95%CI:0.539 ～ 0.631，P=0.179)和 0.755(95%CI:0.711～0.795，P ＜0.001)。和肽素联合肾上腺髓质素前体中段肽(Prepro-adrenomedullin，MR-proADM)后 ROC 曲线下面积为 0.818(95%CI:0.779～0.852，P＜0.001)，对急性心力衰竭患者死亡的风险预测价值高于目前所有其他生物学标志物。研究同时显示，随着随访时间延长BNP、NT-proBNP的预测价值逐渐增加［19］，但在随访90天终点仍没有超过和肽素。

和肽素对急性心力衰竭远期预后价值尚有待进一步探讨。Alehagen等［20］随访470例心力衰竭患者长达13年，发现和肽素水平与患者全因死亡率相关，如果联合NT-proBNP，则对疾病死亡率的预测作用更强。

2.2 和肽素与急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 与肌红蛋白相比，和肽素在AMI发病早期即有显著增高，且可以快速定量。现有众多研究表明，和肽素联合肌钙蛋白用于AMI诊断具有极高灵敏度和重要阴性排除价值，此外尤其是在并发心力衰竭的患者中，和肽素水平升高提示较差的预后和较高的AMI后不良事件风险。尽管和肽素在AMI临床应用很有前景，但目前仍需更大规模的临床实验评估和肽素在日常临床实践中的价值。

2.2.1 和肽素判断早期AMI的临床价值 2009年Reichlin等［21］报道在487例胸痛患者中，最终确诊为AMI的81例患者和肽素水平明显高于非AMI组，其中ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者和肽素水平明显高于非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不稳定心绞痛患者，和肽素联合肌钙蛋白T组与单独肌钙蛋白T组相比ROC曲线下面积分别是0.97(95%CI:0.95～0.98)和0.86(95%CI:0.80～0.92)(P＜0.001)。和肽素与肌钙蛋白两者联合应用(和肽素＜14 pmol/L+肌钙蛋白T≤0.01 mg/L)对急性心肌梗死的阴性预测价值为99.7%、敏感性为98.8%，提示因胸痛就诊患者，如和肽素与肌钙蛋白均正常，几乎可以排除AMI可能性。2010年Keller等［22］研究进一步证实上述结果。

目前，血浆和肽素在急性心肌缺血事件的临床价值仍有一定争议［23］。一项联合血浆和肽素与hscTNT快速排除早期NSTEMI的诊断性研究提示和肽素能够提供较大附加预测价值。当设定hs-cTNT与和肽素浓度均小14 pmol/L为排除标准时，诊断敏感度为97.7%(95%CI:91.9% ～99.7%);阴性预测价值为99.03%(95%CI:96.6% ～99.9%);诊断特异度:55.9%(95%CI:50.6% ～61.0%);阳性预测价值:34.4%(95%CI:28.5% ～40.7%)。说明联合和肽素、hs-cTNT截断值比单独应用hs-cTNT除外NSTEMI更有价值，但在时间依赖性的连续生物学标志物ROC曲线分析中联合应用两项指标并没有比单独应用hs-cTNT对疾病的诊断提供更大的价值［24］。另一项和肽素联合肌钙蛋白 I(cardiac troponin I，cTnI)快速诊断 NSTEMI的研究表明［25］:除了肌钙蛋白I，和肽素亦可以提高NSTEMI早期诊断的准确性，但两者联合应用的敏感度却不足以完全排除 NSTEMI可能性。目前最新的 CHOPIN(Copeptin Helps in the early detection Of Patients with acute myocardial infarction study)研究，囊括2000例急诊胸痛患者的多中心大型临床观察性研究正在进行中，CHOPIN实验有可能帮助我们明确明确和肽素在诊断早期AMI中的应用价值。

2.2.2 和肽素在AMI合并心力衰竭患者中的应用在AMI后导致的心肌重塑研究中，Kelly等［26］发现和肽素水平与心室重塑、左室容积、左室功能失调以及心肌梗死后心力衰竭相关。

和肽素与AMI后心力衰竭患者预后密切相关。在AMI导致心力衰竭的LAMP(leicester acute myocardial infarction peptide)研究中，Charpentier等［25］随访980例AMI后心力衰竭患者，平均跟踪调查342天发现:患者入院时血浆和肽素水平在死亡组和幸存组分别为18.5 pmol/L(0.6～441 pmol/L)和6.5 pmol/L(0.3～267 pnml/L)，差异有显著统计学意义(P＜0.0005)。在随访60天内死亡或再入院的患者中血浆和肽素水平与NT-proBNP均是独立危险预测因子，患者血浆肽素水平进行危险分层，血浆和肽素水平与患者预后呈现负性相关，和肽素水平越高，预后越差。2009年多中心实验OPTIMAAL(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)［27］224 例 AMI患者亚组研究结果进一步证明:和肽素是预测AMI后心力衰竭患者发生不良终点事件的有力生物学指标。

2.3 和肽素与低钠血症 Neuhold等［16］发现，和肽素是NYHA II～III患者预后评估的最佳独立预测指标，而血清钠是NYHA IV级患者预后最佳独立预测因子，提示和肽素与血清钠可能相互影响，但目前没有相关研究解释精氨酸加压素系统在低钠血症中是否被激活以及如何被激活，因此和肽素水平与低钠血症的相关性还存有争议。

BACH研究显示，随访急性心力衰竭患者90天，低钠血症合并有高和肽素水平患者较合并低和肽素患者，90天内发生死亡或再入院的风险显著增高［28］。和肽素与血清钠、利纳肽联合，可显著增强对急性心力衰竭患者90天内不良事件预测能力。提示和肽素似乎与血清钠有一定关联。

但Balling等［29］最新的研究得出的结论相反:和肽素对慢性心力衰竭死亡率的预测价值不受到血清钠水平和袢利尿剂的影响，并且和肽素不能预测心衰患者未来是否会出现低钠血症，喻示二者之间的关联可能并不密切。

和其他大多数生物学标记物一样，人体内和肽素浓度水平变化也受多种因素影响:①性别对和肽素水平的影响。现有研究表明男性体内和肽素浓度较女性稍高［10，12］;②和肽素的代谢主要通过肾脏排泄，和肽素水平与肾脏肾小球滤过率功能密切相关［11］;③疾病诱发激活的神经内分泌系统错综复杂，虽然AVP与和肽素主要分泌于下丘脑垂体后叶区，其部位处于下丘脑-垂体-肾上腺轴系统上游，但仍会受到皮质类固醇激素的负性影响。在和肽素作为临床生物学标志物的应用中我们需要考虑到上述情况对诊断及预后判断的影响［30］。

3 结语

综上所述，在心血管系统疾病的临床应用中，和肽素能为心力衰竭患者提供风险评估，进行危险分层，在预后估计方面的价值是现在研究的热点，但其临床应用仍有待进一步大型研究证实其有效性。针对AMI患者的诊断与鉴别，和肽素浓度水平在其反应时间上具有一定的优势，但目前我们需要进一步深入研究以确定理想的截定值水平用以临床判定，或许它能成为排除急性心肌缺血性疾病理想的生物学指标。也许它与现有常用临床生物学标志物如NT-proBNP、hs-cTNT的联合应用建立多种生物学标志物的危险评分标准对疾病的预期会具有更大的价值。

［1］Hupf H，Grimm D，Schunkert H，et al.Evidence for a vasopressin system in the rat heart［J］.Circ Res，1999，84(3):365-370.

［2］李春盛，田茹敏，齐平，等.急性心肌梗死患者血浆内阿片肽和精氨酸加压素含量及其临床意义［J］.中国危重病急救医学，1996，8(5):287-289.

［3］Friedmann AS，Mallot KA，North WG，et al.Products of vasopressin gene expression in small-cell carcinoma of the lung［J］.Br J Cancer，1994，69:260-263.

［4］Land H，Schutz G，Schmale H，et al.Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin-neurophysin II precursor［J］.Nature 1982，295(5847):299-303.

［5］Struck J，Morgenthaler NG，Bergmann A.Copeptin，a stable peptide derived from the vasopressin precursor，is elevated in serum of sepsis patients［J］.Peptides 2005，26(12):2500-2504.

［6］Verbalis JG.Vasopressin V2 receptor antagonists［J］.J Mol Endocrinol，2002，29:1-9.

［7］Lolait SJ，O＇Carroll AM，Mahan LC，et al.Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92:6783-6787.

［8］Nielsen S，Kwon TH，Christensen BM，et al.Physiology and pathophysiology of renal aquaporins［J］.J Am Soc Nephrol，1999，10:647-663.

［9］Barat C，Simpson L，Breslow E，et al.Properties of human vasopressin precursor constructs:inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus［J］.Biochemistry，2004，43(25):8191-8203.

［10］肖洋，张志刚，柴三葆，等.多种疾病患者血浆 copeptin测定［J］.放射免疫学杂志，2008，21(2):97-100.

［11］Bhandari SS，Loke I，Davies JE，et al.Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals［J］.Clin Sci(Lond)，2009，116:257-263.

［12］Morgenthaler NG，Struck J，Bergmann A，et al.Assay for the measurement of copeptin-a stable peptide derived from the precursor of vasopressin［J］.Clin Chem，2006，52(1):112-119.

［13］Stoiser B，Mortl D，Hülsmann M，et al.Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure［J］.Eur J Clin Invest，2006，36(11):771-778.

［14］Gegenhuber A，Struck J，Dieplinger B，et al.Comparative evaluation of Btype natriuretic peptide.Mid-regional pro-A-type natriuretic peptide.Mid-regional pro-adrenomedullin and copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure［J］.J Card Fail，2007，13(1):42-49.

［15］Khan SQ，Dhillon OS，Quinn PA，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction:Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide(LAMP)study［J］.Circulation，2007，115(16):2103-2110.

［16］Neuhold S，Huelsmann M，Strunk G.Comparison of copeptin，B-type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure:prediction o f death at different stages of the disease［J］.Am CollC ardiol，2008，52(4):266-272.

［17］Tentzeris I，Jarai R，Farhan S，et al.Complementary role of copeptin and high-sensitivity troponin in predicting outcome in patients with stable chronic heart failure［J］.Eur J Heart Fail 2011，13(7):726-733.

［18］Silva Marques J，Luz-Rodrigues H，David C，et al.Biomarkers of functional class in systolic heart failure:The relevance of copeptin［J］.Rev Port Cardiol，2012，(12):196.

［19］Peacock WF，Nowak R，Christenson R，et al.Short-term mortality risk in emergency department acute heart failure［J］.Acad Emerg Med，2011，18(9):947-958.

［20］Alehagen U，Dahlstrom U，Rehfeld JF，et al.Association of copeptin and N-terminal proBNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure［J］.JAMA 2011，305(20):2088-2095.

［21］Reichlin T，Hochholzer W，Stelzig C，et al.Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(1):60-68.

［22］Keller T，Tzikas S，Zeller T，et al.Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol 2010，55(19):2096-2106.

［23］Jaffe AS，Apple FS.High-sensitivity cardiac troponin:hype，help，and reality［J］.Clin Chem，2010，56(3):342-344.

［24］Giannitsis E，Kehayova T，Vafaie M，et al.Combined testing of highsensitivity troponin T and copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves rapid rule-out of non-ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Clin Chem，2011，57(10):1452-1455.

［25］Charpentier S，Maupas-Schwalm F，Cournot M，et al.Combination of copeptin and troponin assays to rapidly rule out non-ST elevation myocardial infarction in the emergency department［J］.Acad Emerg Med，2012，19(5):517-24.

［26］Kelly D，Squire IB，Khan SQ，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)is associated with left ventricular dysfunction，remodeling，and clinical heart failure in survivors of myocardial infarction［J］.J Card Fail，2008，14(9):739-745.

［27］Voors AA，von Haehling S，Anker SD，et al.C-terminal provasopressin(copeptin)is a strong prognostic marker in patients with heart failure after an acute myocardial infarction:results from the OPTIMAAL study［J］.Eur Heart J，2009，30(10):1187-1194.

［28］Maisel A，Xue Y，Shah K，et al.Increased 90-Day mortality in acute heart failure patients with elevated copeptin:secondary results from the Biomarkers in Acute Heart Failure(BACH)Study［J］.Circ Heart Fail，2011，4(5):613-620.

［29］Balling L，Kistorp C，Schou M，et al.Plasma copeptin levels and prediction of outcome in heart failure outpatients:relation to hyponatremia and loop diuretic doses［J］.J Card Fail，2012，18(5):351-358.

［30］de Kruif MD，Lemaire LC，Giebelen IA，et al.The influence of corticosteroids on the release of novel biomarkers in human endotoxemia［J］.Intensive Care Med，2008，34(3):518-522.