子宫内膜癌研究

龙伟

(中国人民武装警察南山疗养站 400065)

子宫内膜癌是常见的妇科肿瘤，它的发病机制尚未完全阐明。目前学界最普遍的观点认为长期或过量无孕激素抵抗的雌激素刺激会导致子宫内膜癌的发生。许多证据表明胰岛素抵抗和代谢综合征是子宫内膜癌的重要危险素。与胰岛素抵抗相关的疾病，如肥胖、二型糖尿病及多囊卵巢综合征患者都是子宫内膜癌的高发人群。一项前膽性研究表明新近诊断为子宫内膜癌的患者中胰岛素抵抗的发生率较高。另有研究表明空腹胰岛素的水平与子宫内膜癌的分期、局部病灶情况和区域淋巴结的播散有关。以下将从分子机制方面阐述胰岛素抵抗与子宫内膜癌的关系。

1．胰岛素抵抗(IR)的原因

(1)炎症因子:炎症因子可以通过抑制胰岛素的信号通路、促进脂肪组织中游离脂肪酸的释放引起IR。在这个过程中，巨噬细胞在单核趋化因子(MCP －1)和低氧的作用下进入脂肪组织分泌TNF－a，后者能过ERK 和JNK 信号通路抑制胰岛素的通路、促进游离脂肪酸的分泌及增加胰岛素受体底物－1(IRS －1)的磷酸化。过多的脂肪也可以通过活性氧自由基的生成激活C－JNK 通路引起IR。

(2)脂肪因子:脂肪组织分泌的脂联素、瘦素和纤溶酶原激活物的抑制因子(PAI－1)在IR 和子宫内膜癌的发生中亦起了重要的作用。有研究表明，肥胖者体内脂联素水平较低，低水平的脂联素是IR 的独立危险因素。脂联素和子宫内膜癌亦密切相关，体外研究证实脂联素能促进HEC－1 －A 和RL95 －2 子宫内膜癌细胞的凋亡。Leyva 报导了瘦素与IR 的密切关系。瘦素能抑制胰岛素受体信号通路和N a + /H +转运体降低胰岛素的敏感性。体外研究发现，瘦素能够促进子宫内膜癌细胞的增殖和侵袭。PAI－1 也是IR 的危险因素并且增加MetS 的风险。研究发现癌组织中PA1 －1 的水平明显高于正常组织，高水平的PAI－1 降低了患者的生存率。

(3)过多的雄激素:许多流行病学研究均发现MetS 或IR 患者体内雄激素水平较对照组高。雄激素与IR 的因果关系至今仍然完全阐明。一项在体实验发现，芳香化酶敲除的小鼠出现了IR、葡萄糖氧化作用减弱、肥胖和高胰岛素血症。当给予雌激素治疗后，糖耐量得到改善。另外，抗雄激素和长期雄激素抑制治疗可以改善胰岛素抵抗的严重程度。

2．胰岛素抵抗与子宫内膜癌的发生发展

(1)胰岛素作为一种生长因子呈剂量和时间依赖性促进子宫内膜细胞的增殖及抑制其凋亡。胰岛素与胰岛素受体结合后可以激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B(PI3K /AKT)通路和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK /ERK )通路。体外研究显示，任何一条信号通路激活均与子宫内膜癌的进展相关。

(2)IGF 系统在激素依赖性肿瘤的发生发展中起到非常重要的作用。IGF s 是由三种配体(胰岛素、IGF－1 和IGF－2)、两种受体(IGF－1R 和INSR)和六种结构相似的IGFBPS 组成。IGFBP－3 是血清中结合IGF－1 和IGF－2 的主要蛋白。IGFBP－3能调控IGF－1 和受体的相互作用直接抑制细胞增殖和诱导凋亡。IGFBP－3 主要在肝脏合成，生长激素(GH)能促进其表达，胰岛素抑制其表达。由于IGF －1 有促进有丝分裂的作用，IGF－1/IGFBP－3 比值升高增加了肿瘤发生的风险。和IGFBP －3一致，IGF－1 也主要在肝脏中合成，其生成也是GH 依赖性，胰岛素促进其合成。组织中IGF－1 的生物活性受到IGFBP －1 和IGFBP－2 的调控，胰岛素抑制两者的表达从而提高IGF－1 在局部的生物活性。

(3)胰岛素通过调节性激素的代谢间接促进子宫内膜癌的发生发展。实验研究已经证实胰岛素能抑制SHBG 的生成，导致游离性激素的水平的升高。胰岛素能够促进卵巢雄激素的合成，进而在芳香化酶的作用下转化为雌激素。高水平的胰岛素亦能促进子宫内膜局部芳香化酶的活性，使局部产生的雌激素水平增加。绝经以前，升高的雄激素可抑制排卵，导致体内孕激素的缺乏，无法抵抗雌激素促增殖和抗凋亡的作用。另外，过多的脂肪组织会引起巨噬细胞的侵入，产生大量TNF － a 和IL －6。已有研究发现，TNF－a 和IL－6 在正常和恶变的乳腺组织中均可以促进雌激素的合成。

(4)肥胖是IR 的重要原因，同时肥胖也可引起全身低度慢性炎症反应，产生大量的细胞因子(TNF －a、IL －6、MCP －1、脂肪因子、瘦素等)。脂肪组织特别是内脏脂肪是这些细胞因子的主要来源。这些细胞因子对肿瘤的发生发展亦起到重要的作用。如过量的TNF －a 可以扩大炎症反应及加重胰岛素抵抗。IL－6 可激活STAT 信号通路促进肿瘤的增殖、生长和迁移。

可见，作为代谢综合征中心环节的胰岛素抵抗与子宫内膜癌的发生风险相关。胰岛素抵抗对子宫内膜癌的发生起到重要作用，然而目前对于外源性给予胰岛素和子宫内膜癌的关系尚不清楚，胰岛素增敏剂治疗子宫内膜癌的应用少有报导。胰岛素抵抗在子宫内膜癌发生发展中的作用有待进一步研究。