中药注射剂产生不良反应的原因分析与预防对策

2013-08-15陈红郭静波

锦州医科大学学报 2013年1期

陈红，郭静波

(广州市越秀区六榕街社区卫生服务中心，广东广州 510180)

中药注射剂是在中医药理论指导下，采用现代科学技术，从单味中药或复方中药中提取有效成分制备而成的注射剂，为一种中药新剂型。中药注射剂发展于上世纪后期，是现代制药科技与传统中医药相结合的产物，为我国特有的药品种类，具有起效快、药效强等特点，临床上已广泛应用。但随着该制剂的逐步研发和临床应用增多，其所致ADR也迅速增加，约占到全部中药ADR 的72.6%［1］，以过敏、胃肠刺激、神经系统反应及肝肾功能损害等多见，极少数甚至导致患者死亡［2］。为此，通过查阅相关文献资料，从多角度分析中药注射剂ADR 的发生原因及预防对策，以期为中药注射剂监管和临床合理应用提供参考。

1 中药注射剂ADR 发生原因

1.1 生产所用中药因素

1.1.1 中药材质量产地、采摘时间、气候以及加工炮制方法较大地影响到中药材的质量。因产地、采摘时间、气候以及加工炮制方面的差异，药材所含有效成分的量也不同。中药材是中药注射剂的原料，直接影响中药注射剂的质量。因此，中药注射剂ADR 的发生与其生产原料中药材的质量密切相关。

1.1.2 中药成分复杂性中药注射剂由单味中药或复方中药的提取物制成，所含成分复杂，大多为有机大分子化合物 (如:色素、蛋白质、鞣质等)，在药液中以胶态形式存在。当与0.9% NaCl大输液配伍时，可通过发生盐析反应形成大量不溶性微粒，增加输液反应的发生率［3］。此外，由于中药注射剂成分复杂，易和其他药物发生配伍变化而致ADR。许多中药注射剂中含有绿原酸成分，而绿原酸具有强致敏性［4］。绿原酸具有抗菌、抗病毒等药理作用，在清热解毒类中药中含量较高，如鱼腥草、金银花、茵陈、栀子等。绿原酸常作为中药注射剂检测的定性或定量指标。双黄连注射液和茵陈注射液有较多的致死报道，其主要有效成分均为绿原酸。一些中药所含有效成分具有刺激性，如白头翁中的白头翁脑、黄芩中的黄芩素都可产生局部刺激作用而引起疼痛。清开灵注射液含有的异型蛋白具有抗原性，易致过敏反应。

1.2 制剂质量因素

1.2.1 制剂的不稳定受提取工艺等的影响，在中药有效成分提取的过程中杂质未能完全除尽，尤其是中药材的杂质与有效成分的化学结构及特性相近时，杂质与有效成分不易分离［5］，这成为影响中药制剂质量的关键因素。难以除尽的杂质和助溶剂注入人体后，可作为致敏原而导致过敏反应的发生［6］。中药注射剂所含成分多样，部分成分在放置或配置过程中易受光线、温度等的影响，发生一系列化学变化，往往有析出物形成，使注射剂出现混浊或沉淀，导致不溶性微粒增加等而引发输液反应［7］。

1.2.2 制剂组方研究的不充分中医讲究辨证论治，其的特点是用药注重针对性和灵活性，处方可通过辨证而随证加减。中药注射剂的研发也须体现中医的辨证施治精髓。然而，由中药处方开发成中药注射剂决定了它的组成必需是固定的，不能实现随证加减，也就不可避免地淡化了辨证论治的特色。在新药研发中，少有完全保留原方药味的，而且在组方的确定一般不与原方进行药效及安全性的对比研究。如此开发生产的中药注射剂在组方上与原方产生了不少偏差，势必影响制剂的安全性。

1.2.3 制剂质控标准偏低中药注射剂成分多种多样，现有的检测手段难以对其进行更为全面的定性、定量分析。目前中药注射剂仍然以极少数有效成分或指标成分作为质量控制标准指标，未能对制剂中其他成分进行更为全面的质量控制。一般认为，主要有效成分是反映其产品内在质量的重要指标，然而部分依据地方省市药品标准的中药注射剂甚至未规定主要有效成分的含量。

1.2.4 制备工艺仍落后目前许多中药注射剂生产工艺对中药材提取分离的溶剂用量、时间、温度、提取次数等关键工艺未作标准化规定，仍明显不够科学严谨。例如:临床上发现丹参注射液ADR 集中在个别生产批号的产品，经过检测发现其是由于这些批次丹参注射液中的鞣质不达要求［8］。中药注射剂一般呈褐色，影响了制剂澄明度的检查，成为引起ADR 的潜在因素。此外，少数生产厂家为了提高中药注射剂有效成分的溶解度和稳定性，在生产过程中添加稳定剂或助溶剂，也可能导致ADR 的发生。

1.3 临床使用因素

1.3.1 未能按临床辨证用药中医强调整体观念，讲究辨证施治，在诊断和治疗疾病中应根据具体病情，按照中医理论辨证用药。而临床西医师大多缺乏中医理论的学习与实践，应用中成药时只是简单地将其功能主治与西医的疾病诊断和症状表现上相对应，难免造成用药不对证、用药不当而发生ADR。因此，中医药理论指导下的中药功能与现代化学模式的中药药理作用是有区别的，不能完全套用。

1.3.2 配伍不当由于中药注射剂成分复杂，与其他药物配伍不当，可引起注射液pH 值改变、色泽加深，产生沉淀、气泡等。有关研究报道多种中药注射剂混合后可导致不溶性微粒明显增多，增加了ADR 的发生率。如:青霉素与双黄连配伍后，大于5、10 μm 的不溶性微粒数分别增加23、94倍［9］。

1.3.3 使用剂量不当不少医护人员认为中药注射剂为天然药物制剂，可放心使用［10］。因此，为了追求短期的疗效，临床上随意加大用药剂量或延长疗程，以及随意加快滴注速度的现象时有发生，增加了ADR 的发生风险。作为治疗用药品，中药注射剂也有其使用安全范围，超剂量或长期使用中药注射剂，使代谢慢的成分在体内蓄积，且药物浓度越高，有效成分及杂质的含量也愈高，容易导致ADR 的发生。

1.4 患者因素药物的体内过程受患者年龄、性别及病理生理状态的影响。中药ADR 发生率与患者年龄有较大关系，儿童和老年患者使用中药注射剂发生ADR 的几率明显高于一般成年人，应加以重视。具有过敏体质患者使用中药注射剂更容易发生过敏反应，一般与药品质量无关。有报道1 例既往有青霉素过敏史患者肌注柴胡注射液2～3 min 后即发生过敏性休克。

2 安全使用中药注射剂的对策

2.1 加强中药材的质量控制

中药材的质量直接关系到中药制剂产品的质量，药材来源广泛、每批次之间的差异性、质量不一是导致中药注射剂质量不稳定的重要因素之一。因此，中药注射剂生产厂家应从源头上着手，尽可能使投料的药材质量稳定，缩小各批次之间的差异。有关部门或企业应积极推进中药现代化的步伐，建立中药材种植GAP (中药材生产质量管理规范)基地，从原材料方面为中药注射剂生产提供合格药材。

2.2 加强生产过程中的质量控制

质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作，摸索中药注射剂成分定性定量分析的准确灵敏的实验方法，提高中药注射剂质量监测水平。原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂应分别研究建立指纹图谱，并进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成份的需要。

2.3 完善药品说明书有关内容

药品使用说明书是用药的重要依据。目前中药注射剂说明书内容简单、项目不全，通常只用中药材的名称来标示有效成分，远未反映中药注射剂成分的复杂性，而有关ADR 及配伍禁忌的说明几乎缺失，应加以完善。

2.4 加强中药注射剂上市后再评价

中药注射剂ADR 呈上升趋势，中药注射剂上市后再评价就显得尤为重要。相关部门应抓紧完善中药注射剂上市后再评价制度，将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出中药注射剂再评价的质量可控性评价。对于临床上已广泛应用的中药注射剂从安全性、有效性、处方组成、生产工艺、质量标准、功能主治等方面进行再评价。对那些疗效差、安全性低的中药注射剂应予以淘汰，保证中药注射剂临床使用质量。

2.5 正确认识中药的ADR

无论临床医生、药师或患者都应改变中药“有病治病，无病健身”、“中药制剂比西药制剂安全”等错误观念，高度重视中药注射剂ADR 的严重性。要用中医药理论和输液配伍的相关知识指导中药注射剂的临床使用，辩证施治，合理选药，将中药注射剂的用药安全性放在首位。

2.6 合理应用中药注射剂

使用中药注射剂应辨证施治，严格掌握适应症，选择合理的用药途径。注意药物间的相互作用和配伍禁忌。对年老、体弱、儿童及过敏体质者的使用要慎重，剂量因人而异，根据药物代谢特点用药，要密切观察和护理。

［1］甘国保，李庆.中药注射剂的ADR 与合理使用［J］.海峡药学，2010，22 (2):182－185.

［2］姜静岩，巩密密.穿琥宁氯化钠注射液致老年患者死亡1例［J］.中国医院药学杂志，2007，27 (3):424.

［3］钟洪兰.输液反应的原因分析和处理［J］.广东药学，2002，12 (4):47.

［4］张鞍灵，马琼，高锦明，等.绿原酸及其类似物与生物活性［J］.中草药，2001，32 (2):173.

［5］佘白蓉，杨绮华.四种常用中药注射剂ADR 文献资料分析［J］.实用中西医结合临床，2003，3 (1):54.

［6］韩玲.中药注射剂合理应用对策［J］.中医药管理杂志，2010，18 (4):345－346.

［7］王荣，刘静，黄祥.100 例中药注射剂ADR 分析［J］.药物ADR 杂志，2004，7 (1):50.

［8］徐敏.中国针剂ADR 原因处置和预防［J］.中国医院药学杂志，2007，27 (2):273.