原发性肾病综合征炎症因子与胰岛素抵抗的关系

2013-08-15葛俊综述张道友审校

锦州医科大学学报 2013年1期

葛俊综述，张道友审校

(1.皖南医学院;2.皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽芜湖 241000)

原发性肾病综合征(PNS)发病机制尚未明确，认为与免疫反应介导的炎症性损伤有关。目前，炎症反应与IR 发生、发展的关系并不十分明确，一般认为IR 是一个慢性亚临床炎症过程［1－2］，许多炎症因子包括肿瘤坏死因子－α (TNF－α)、白细胞介素－18 (IL－18)、白细胞介素－6 (IL－6)、干扰素－γ (INF－γ)、超敏C－反应蛋白等可介导细胞内炎症反应的信号转导，导致胰岛素敏感细胞(如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞)内的胰岛素受体底物－1 (IRS－1)丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，从而诱发IR。此外，炎症因子进入脂肪组织，引起脂质代谢异常(如TNF－α 的脂解作用)，从而使外周游离脂肪酸 (FFA)增加导致IR。国内外对PNS 可能存在IR 的研究较热，本文对炎症因子及胰岛素抵抗可能的相互作用关系研究进展加以综述。

1 与PNS 相关的炎症因子

1.1 白细胞介素－18 (IL－18)

IL－18 为新发现的一种细胞因子，1995 年首先由日本学者Okamura 从感染疮疱棒状杆菌(P.acnes)的小鼠肝脏中分离并克隆，其结构与IL－1β 有相似，功能类似于IL－2 家族。其主要由活化的巨噬细胞生成，具有极强的诱生干扰素γ(INF－ γ)等细胞因子，可诱导INF mRNA 合成［3］。和IL－12 等因子协同作用活化NK 细胞［4］并通过上调FasL 基因的表达而增强NK 细胞的细胞毒作用，此外肾脏几乎所有的固有细胞均有产生细胞因子的能力，其能刺激Th－ 1 细胞分泌GMCSF、INF－γ 以及IL－2，并能够促进Th－1 细胞的增殖［5］。因此IL－18 等炎性因子在肾小球病变发病中起着非常重要的作用［6］。

1.2 超敏C 反应蛋白(hs－CRP)

hs－CRP 是一种非特异性的炎症反应因子，是由炎性淋巴细胞IL－6、IL－1 等刺激肝脏细胞合成的一种急性时相反应蛋白，参与体内的各种炎性反应，经过临床实验室采用超敏感检测技术后能够检测到的低浓度的CRP，称之为hs－ CRP。hs－CRP 在心血管领域的地位逐步得到认可的同时，在其他疾病如PNS 等自身免疫性疾病中的作用开始被关注。Wasilewska 等［7］研究证明hs－ CRP 在PNS 病程中的发生发展及预后的关系都具有重要临床意义。与慢性肾脏疾病患者心血管并发症的发生、发展密切相关［8－9］。

1.3 肿瘤坏死因子－α (TNF－α)

TNF－α 是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞均具有合成、分泌TNF－α 的潜能，也可由脂肪组织分泌产生，包括脂肪细胞和脂肪基质细胞在内的多种细胞。是机体炎症和免疫反应重要调节因子，引起肾脏固有细胞增殖，刺激其表达粘附分子和过多的细胞外基质和炎症介质直接导致肾脏系膜细胞的损伤，对肾脏疾病的最终发展起重要作用。

2 炎症因子与IR 的关系

2.1 白细胞介素－18 (IL－18)引起IR 的可能机制有以下几个方面:(1)受IL－18 激活的一系列激酶干扰了胰岛素受体底物－1 的酪氨酸磷酸化，从而减弱了胰岛素信号的传导;(2)IL－18 可能通过抑制葡萄糖转运蛋白－4 (GLU－T4)表达而抑制了胰岛素刺激的葡萄糖转运;(3)IL－18 还可能通过促进炎症因子的产生引起IR，另一方面可以通过诱发炎症因子生成而间接引起胰岛β 细胞功能受损［10－11］。

2.2 超敏C 反应蛋白hs－CRP 与胰岛素抵抗的关系研究最为广泛，hs－CRP 主要由肝细胞在前炎症因子如TNF－α、IL－6 等刺激下分泌，是全身炎症反应的敏感性标志物［12］。hs－CRP 与IR 关系可能的机制:(1)hs－CRP 介导促炎因子IL－1、IL－6 的产生，从而引起IR; (2)hs－ CRP 促进TNF－α 释放，从而抑制胰岛素信号转导，导致IR;(3)当IR 时，胰岛素对肝脏急性期蛋白的合成具有不同作用，可促进清蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和的hs－CRP 合成，IR 的存在将使胰岛素的生理作用降低，导致hs－CRP 合成增加。

2.3 肿瘤坏死因子－α (TNF－α)引起IR 的可能机制

(1)抑制胰岛素信号转导。TNF－α 可诱导胰岛素受体底物(insulin receptor substrate 1，IRS－1)丝氨酸残基磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化［13］，降低IRS－1 酪氨酸激酶活性，使IRS－1 的表达下调。TNF－α 抑制脂肪组织中GLUT－4mRNA 表达降低葡萄糖转运蛋白－4 (GLUT－4)的含量，使胰岛素受体的数目减少，并抑制IRS－1 与胰岛素受体结合，从而抑制脂肪细胞摄取葡萄糖导致IR;(2)TNF－α 具有促进脂肪分解作用，抑制脂肪合成，抑制前体脂肪细胞分化，诱导脂肪、脂肪细胞凋亡等作用［14］。使外周游离脂肪酸(FFA)增加，从而抑制肌细胞糖代谢，促进肝内糖原合成，间接诱导IR;(3)作用于其他细胞因子，如刺激IL－6的生成、抑制脂联素、瘦素和过氧化物酶体增殖激活受体－γ (PPAR－γ)的产生引起IR; (4)刺激单核细胞趋化蛋白－1 (MCP－1)的产生导致IR［15］，其可能机制是抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取和胰岛素受体酪氨酸磷酸化;刺激巨噬细胞分泌大量炎症因子，最终引起脂肪细胞广泛降解，释放大量游离脂肪酸(FFA);还能与其他因子共同作用，促进IR 发生;(5)可作为独立因子或与其他细胞因子协同的细胞毒性因子刺激产生一氧化氮(NO)，直接作用于胰岛β 细胞［16］;(6)TNF－α是核转录因子－ κB (NF－ κB)抑制因子激酶(IKK)的激活剂，IKK 通过使NF－κB 抑制因子磷酸化激活NF－Κb［17］，而后者又促进TNF－α 转录从而形成低度炎症的正反馈环。

3 炎症因子介导IR 主要通路

3.1 IKK/NF－κB 通路

IKK 影响胰岛素信号转导主要通过2 个途径:(1)IKK 是胰岛素受体和IRS 的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS 第307 位的丝氨酸磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，减弱胰岛素受体与IRS 的结合，使磷脂酰肌醇－3－激酶(PIK－3)表达和活性降低，胰岛素信号无法通过PIK－3 通路向葡萄糖摄取的方向传递，导致IR。目前认为胰岛素受体底物(IRS)－磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3－K)－Akt 途径是介导胰岛素刺激细胞摄取利用葡萄糖的主要途径［18］，研究认为IR 主要是危险因素干扰了IRS－1/PI3K/Akt/GLUT1－4 信号通路，从而减弱了靶器官对胰岛素介导葡萄糖的摄取及后续的处置，增加了肝糖的产生和输出［19－20］。(2)IKK是NF－κB 抑制物(I－κB)的上游激酶，而NFκB 是炎症启动、调节的关键核因子，转录因子NF－κB 与胞浆抑制亚基I－κB 结合成复合体存在于胞浆中，抑制I－κB 掩盖它的核定位信号功能区，使NF－κB 不能进入核内，I－κB 被IKK 磷酸化和泛素化后降解，与NF－KB 解离，使该区暴露，后者转入核内启动基因的转录引起IκB 丝氨酸残基磷酸化，进而激活NF－ κB，刺激炎性细胞因子如TNF－ α、IL－ 6 等的表达而间接引起IR 的发生［21－22］。有研究发现核因子－κB (NF－ κB)及其上游激动子IκB 激酶(IKKβ)极有可能在胰岛素信号传导通路活性下降中发挥了重要的作用［23］。并且IKKα/β 此调控作用是NF－ κB 依赖的，即IKKα/β/IκBα/NF－κB 途径［24－25］。

3.2 JNK 通路

Jun N－末端激酶/应激激活的蛋白激酶(jun N－ terminal kinase /stressactivatedprotein kinase，JNK/SAPK)属于丝裂原活化蛋白激酶 (Mitogen activated protein kinase，MAPK)，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，IL－β、TNF－α 等细胞因子及刺激均可不同程度激活JNK，有研究［26］证实激活C－jun 氨基末端激酶(C－Jun N－terminal kinase，JNK)可导致IRS－1 第307 位的丝氨酸残基磷酸化以及抑制IRS 酪氨酸磷酸化，从而导致IR。

3.3 细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)通路

SOCS 家族中包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，它们在介导细胞因子诱导的IR 中起作用。TNF－ α等炎症因子可激活SOCS，TNF－α 可诱导SOCS3的表达。其中细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)是多种细胞因子诱导的信号转导途径中的抑制因子，在生理性负反馈调节环中发挥重要作用［27］。SOCS3 作为反馈调节环中的抑制因子首先被发现存在于JAK/STAT 信号通路中，通过结合JAK 蛋白或与磷酸化的细胞因子受体结合抑制STAT 转录因子活化［27］。SOCS3 对胰岛素信号转导通路也具有调节作用，SOCS3 通过竞争性结合胰岛素受体、降低IRSs 蛋白磷酸化水平或经泛素化降解IRSs 蛋白表达的机制干扰胰岛素作用［28］。IR 肥胖模型小鼠肝脏、脂肪组织、肌肉组织中均发现SOCS3 转录水平表达增高;脂多糖诱导的IR 模型小鼠骨骼肌中SOCS3 mRNA 表达上调;2 型糖尿病患者骨骼肌SOCS3 表达较健康人群增高［28－29］。腺病毒介导的SOCS3 表达上调可以导致系统性IR、糖耐量减低和肝硬化发生SOCS3 上调可以降低脂肪细胞对胰岛素刺激的反应，降低脂肪细胞对葡萄糖的摄取能力和脂肪形成作用。SOCS3 在肝脏、肌肉、脂肪组织等胰岛素作用靶器官中广泛表达，SOCS3 表达上调可能在IR 形成过程中发挥重要作用［28－30］。

3.4 蛋白激酶C (PKC)信号通路

蛋白激酶C (Protein Kinase C，PKC)是1977年由Nishizuka 在鼠脑的胞质成分中发现的一种依赖磷脂和钙的蛋白激酶，由多种亚型构成，已发现12 种亚型。研究显示C2C12 细胞中PKCδ 激活可使IRS－1 的Ser357 发生磷酸化，从而降低胰岛素介导的IRS－1 的酪氨酸磷酸化，进一步使PKB 的激活减少，即PKCδ 激活对胰岛素信号起负性调节作用［31］。PKC 还可通过IKK、JNK 等通路导致IR，并且PKC 的激活可下调胰岛素受体数目而促进IR的发生。

近年来研究认为慢性肾脏疾病与IR 关系密切，慢性肾脏疾病早期存在IR。PNS 伴有脂质代谢紊乱尤其是游离脂肪酸和TG 升高是致IR 的重要原因，其中游离脂肪酸参与TNF－α 介导的IR，还能通过葡萄糖一脂肪酸循环导致糖代谢障碍，抑制葡萄糖引起的胰岛B 细胞分泌功能。另外PNS 是免疫介导性炎症疾病，TNF－α、IL－18，IL－6，hs－RRP 等众多炎症介质参与了肾小球疾病免疫损伤过程，这些因子会通过多种途径单独或协同作用使胰岛素信号转导受阻和胰岛素敏感性降低，并通过脂解作用使外周FFA 升高等途径导致IR 的发生。PNS 可能存在IR，导致系膜基质增生，系膜细胞增殖，导致血管内皮细胞受损、内皮依赖性血管舒张功能障碍，加快肾病进展，因此对IR 的评估及早期有效的干预，对PNS 患者的预后有重要意义。

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