癌症，关红肉什么事？

斯托克夫斯基

（戴中 编译北京大学人民医院中医科）

最近，大量欧洲和美国的研究探索了红肉和肿瘤之间的关系。关于吃牛肉致癌的理由是否站得住脚呢？

红肉与大肠癌

近十年，支持大肠癌（CRC）与红肉摄入之间存在联系的数据占据了优势，尤其是加工后红肉，例如热狗、腊肠、香肠、熏肉、火腿以及午餐肉。研究者Chan及同事发现，每天进食50克加工后的红肉，大肠癌的风险增加21%，当摄入100克/日后对应风险增加29%，因而指出二者之间存在剂量反应关系。

这种关系在生物学上是否可行，其潜在的致癌机理如何，引起了广泛的讨论。红肉中的致癌因子可能是过多的脂肪、蛋白质、铁以及加热后产生的致癌物质。红肉含有丰富的血红素铁（红肉“红”的原因），对内源性N-亚硝基化合物和脂质过氧化产生的细胞毒性、基因毒性醛有催化作用。加工后的肉类含有亚硝酸盐和钠。高温烹调或是明火烹调肉类会产生杂环胺(HCAs)和多环芳烃(PAHs)，这些物质属于潜在的致癌物。至今为止，尽管针对上述假说进行了大量的调查，但缺乏令人信服的证据支持红肉和患癌风险相关。例如，结肠癌和红肉摄入量之间的剂量依赖效应，认为其原因在于烹饪过的肉类中产生的杂环胺。然而，烤制和油炸的鸡肉比牛肉含有更高的杂环胺，但是禽肉摄入量与患癌的风险并不相关。

已有研究进一步调查红肉摄入量在癌症前体细胞和大肠不同位点的癌症中扮演的角色。一项Meta分析发现，大量摄入红肉和加工后的肉类与大肠腺癌风险增加相关。挪威一项研究调查了84,538名女性，分析大肠不同位点的癌症发生和摄入高度加工后的红肉之间的关系，发现高度加工后的红肉（尤其是腊肠）摄入量，与近端结肠、末端结肠和直肠的患癌风险增加相关。

由于饱和脂肪被认为并不能完全解释致癌风险，研究者不仅关注红肉和癌症之间的联系，更关心解释二者相关联的机制。有研究关注基因多态性通过基因-环境相互作用可能增加大肠癌的易感性。高温烹饪肉类产品所产生的物质，包括杂环胺和多环芳烃，需要代谢活化后发挥致癌作用，而代谢的同工酶，比如N-乙酰转移酶1和N-乙酰转移酶2，被认为可能调控大肠癌的风险。也有研究提出异议，Sin和同事认为，与杂环胺代谢活化相关的基因多态性，实际上调控的是结肠直肠息肉（可能的癌症前体病变）的风险。

红肉与其他癌症

直到最近，大多数研究关注于红肉和大肠癌之间可能存在的联系。而针对其他癌症风险与红肉或加工后的红肉摄入量、烹饪方法的关系，结论并不一致：

·前列腺癌：与高温、油煎或者熟透的红肉高摄入量相关。

·胰腺癌：与红肉、加工后的肉类或者鱼肉无关；大量摄入禽类肉食可能与胰腺癌有关。

·膀胱癌：与加工后的肉类摄入量有关。

·食管癌：Meta分析发现摄入红肉和加工后的肉食可能增加食管癌的风险，增多鱼肉摄入降低风险。

·巴雷特食管(下部食管粘膜呈柱状上皮，易发生炎症溃疡或癌)：与摄入红肉或者N-亚硝基相关因素无关。

·肺癌：大量摄入红肉使肺癌风险增加35%。

·肝细胞癌：鱼肉的总摄入量与风险降低有关。

·肾细胞癌：红肉增加肾细胞癌风险。

·乳癌：与肉类摄入是否有关尚无定论。

·子宫内膜癌：与血红素铁、总铁含量和肝脏摄入有中等的联系；然而，其他研究发现红肉和加工后肉类摄入量与子宫内膜癌无关。

总之，调查红肉和各种癌症之间关系的研究证实，肉类是增加癌症风险的饮食因素。

吃肉与寿命

另外一个有趣的问题是，吃肉与死亡率是否相关？有些研究显示，素食主义者活得更长，但是生活方式而非食肉对其长寿起到重要影响。而在非素食主义者中，食肉与死亡率的关系并无定论。

美国第三次国家健康和营养调查（NHNESⅢ）中的数据显示，无论红肉或加工后的肉类摄入，还是白肉的摄入，与全因死亡率或者特定原因死亡率，是否相关尚无定论。类似的，在超过50,000例日本男性和女性中，中等的肉类摄入（不超过100克/天）与缺血性心脏病、中风或所有心血管疾病导致的死亡率增加无关。与此相反，在中国成人中，红肉的摄入量与缺血性心脏病引起的死亡相关。

美国国立卫生研究院-美国退休人员协会饮食与健康研究（NIH-AARP），作为一项前瞻性研究，通过对545,881名成人进行10年随访，调查红肉、白肉和加工后肉类摄入量是否为全因死亡率和特定原因死亡率的危险因素。主要发现为，无论是男性或女性，更多的摄入红肉和加工后的肉类，中度增加全因死亡率、癌症和心血管死亡率的风险。相反，更多的摄入白肉，轻度减少全因死亡率和癌症死亡率。调查者不能确认死亡率升高的原因，推测可能是由于杂环胺、多环芳烃或N-亚硝基化合物（与癌症相关），或升高的血压和血脂异常（与心血管疾病有关）。

仍令人怀疑

多数红肉-癌症-死亡率的假说源自研究对它们联系的阐释。必须注意到，观察性的研究并不能证明因果性。而这些研究中存在的方法问题和无显著意义结果，被异议者指出，作为支持红肉与癌症之间关系的证据微弱。批评者经常指出，这种观察到的联系会因多种因素影响而变得模糊，比如人群食用少量红肉，但过着健康的生活方式，包括注意饮食、锻炼、缓解压力、避免有毒环境和其他因素。

Alexander and Cushing回顾了最近35篇关于红肉和大肠癌的研究报道，试图探讨此类研究的复杂性，以及单独分析红肉摄入量的独立效应可能遇到的困难。结果发现支持红肉和癌症以及死亡率存在相关性的研究多数存在以下问题：

·肉类摄入与大肠癌之间的关系无显著性或弱阳性；

·随访时间不够：一些大型的研究随访仅有6年；

·在女性中缺乏正相关性；

·少有研究评估导致风险增加的潜在机制（如，血色素铁）以及不一致的结果；

·评估基因-环境相互作用的统计效力有限；

·缺乏红肉统一认可的标准，有时包括加工后的肉类。

·混杂因素未控制：吸烟、体重指数、总热量摄入、饮酒、运动量、教育水平、饮食因素（蔬菜、水果和纤维等的摄入）；

·缺乏明确的剂量反应关系。

红肉的摄入量可能代表发病风险的一项标志，而本身不直接代表危险度系数。这些研究的作者认为，目前可用的流行病学证据不足以证实红肉摄入量和大肠癌之间存在独立明确的联系。建议将红肉摄入作为发病风险的一个标志，而本身不直接代表危险度系数。

肉类、死亡率与癌症：最新发现

美国研究

Pan和同事准备揭示“红肉问题”，确定癌症发病率上升和其他慢性疾病是否与红肉摄入有关，并相应导致死亡率升高。他们针对两个群组设计了大规模、前瞻性、长期随访的研究：健康专业人士随访研究（Health Professionals Follow-Up Study）和护士健康研究（Nurses'Health Study）。

更高的红肉摄入量与全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌症死亡率风险升高有关——这种联系对于加工后的红肉更为明显。本研究意义在于，研究者每隔4年对患者最近的饮食信息进行更新。而之前发现红肉摄入量和死亡率相关的研究，饮食情况仅限于基线评价。

上述研究仍不能完全解释红肉摄入对死亡率的影响。但是，研究者推断，其罪魁祸首除了已确定的N-亚硝基化合物、杂环胺和多环芳烃，还包括肉类的其他成分，如饱和脂肪和钠。

大量摄入红肉的男性或者女性可能倾向于缺乏运动。Pan和同事在统计模型中认真控制了生活方式的影响（例如吸烟、饮酒、运动、体重指数和其他饮食因素），来避免结果受到干扰。因而其结论可以认为未受上述因素影响。尽管可能难以完全除外所有的影响因素，但研究者并未发现与生活方式因素存在明显的交互作用。

Pan认为，关于不同种类癌症的死亡率，研究并未进行分层分析。然而，红肉与几种主要的癌症死亡有关，如大肠癌和肺癌，但是在乳癌和前列腺癌中只有中度关联。

欧洲研究

肉类-死亡率的联系在今年发表的EPIC研究结果中得到了更多的支持，这是一项对50万人群平均随访12.7年的研究。加工后的肉食高摄入量，而非红肉，与全因死亡率增加相关。每天摄入加工后肉食160g的人群，比每天摄入10.0～19.9g人群，癌症死亡风险高43%，心血管疾病死亡风险高70%。首席研究者Sabine Rohrmann认为，研究最重要的发现在于，随着加工后肉食摄入量增加，死亡率增加。研究者依据结果估计，在总死亡率中有3.3%归因于大量摄入加工后肉食。这个可预防部分的比例，低于美国相关研究报道，例如护士健康研究中为8%，NIH-AARP研究中为20%。

与吸烟存在交互作用提示吸烟者和曾经吸烟者死亡率更高。研究有几项有趣的发现。每天摄入10～20克加工后的肉食（相当于每周吃1～2次加工肉）人群死亡率最低，而非完全素食者。尽管结果令人意外，但与既往研究结论一致——有研究显示素食者和少量摄入肉食者的死亡率接近。

与肥胖或超重者相比，死亡率与加工后肉食的关系在瘦人中更明显。Rohrmann认为对此难以解释。“我们发现有统计学意义的相互作用（体重指数不同的影响），但是风险评估并无差异。可能是由于小样本的偶然事件，也可能由于相较于加工后肉食，肥胖是死亡率更强的危险因素。我们无法确定。”

大量摄入红肉和加工后肉食与糖尿病、心脏病和中风等慢性疾病相关，这些其他研究发现的结果，与EPIC研究关于死亡率的结论一致。

吃红肉要命？

一项评估指出，每名美国人每天消耗肉类128克，其中红肉占80克。也有其他估算认为红肉消耗量实际更高。尽管关于红肉危险的报道令人震惊，尽管红肉的消耗量在美国已处于饱和，在大部分发展中国家处于上升趋势。

Pan在美国进行的研究发现，用鱼肉、禽肉、坚果、豆类、低脂奶产品和全谷物替代红肉，可以明显减低死亡率。而EPIC研究显示，减少进食加工后的肉类，每天少于20g，可以预防3%的全因死亡率。

那这些研究给临床医生和患者又指明了什么道路？例如，为了防止大肠癌或者预防复发，我们是否应该建议患者减少红肉的摄入和停止食用加工后的肉食。美国癌症研究学会(AICR)认为时机已经成熟。它们的口号是“少吃红肉（牛肉、猪肉和羊肉），避免加工肉“。AICR建议每周不超过18盎司（熟重）的红肉摄入（牛肉、猪肉和羊肉），并且避免食用加工后的红肉(火腿、熏肉、腊肠、热狗和香肠)。国家综合癌症网络也建议癌症患者限制红肉和加工后肉类摄入。

另一方面，考虑到红肉对营养的益处，同时最近红肉相关研究方法学的限制（以及对相关行业抵制的担忧），对红肉的封杀是否适当？需要进行更多的研究，更进一步确定癌症的发展和加工后肉食摄入关联的机制，或者红肉烹饪的方式。需要更多的研究阐明大量摄入红肉导致癌症或早亡时，其中的基因-环境相互作用。就像其他任何东西都可能“对你有害”一样，人们需要作出自己的选择，但是我们应当至少让他们充分知情。