幽门螺杆菌的生物学特点与胃癌的发病机制研究进展

林 勤

广西上思县人民医院，广西上思 535500

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，胃癌的相关研究是当前的热点之一。目前，流行病学和动物实验等研究结果最终均证实胃癌发病与幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染具有一定的相关性，幽门螺杆菌感染可增加胃癌的发生。因此，幽门螺旋杆菌的感染与胃癌的发生有十分密切的关系。本文在查阅大量文献的基础上就从幽门螺旋杆菌生物学特点与胃癌的发病机制作一综述。现述如下。

1 幽门螺杆菌的形态

幽门螺旋杆菌简称为Hp。幽门螺旋杆菌是自然界普遍存在的一种单极、末端钝圆、多鞭毛螺旋形弯曲的细菌[1]。在电子显微镜下见其长约2.5～4.0 μm之间，宽约0.5～1.0 μm。Hp呈现常见的螺旋形弯曲，其菌体的一端可伸出数量不等的条带鞘的鞭毛，一般在2～6条。常呈典型的螺旋状或弧形。

2 Hp生物学特点

Hp是专性微需氧菌，能耐酸，在强酸中的环境下存活，并可借助自身特有的鞭毛在粘稠液体中快速游动，在胃粘膜上皮细胞的表面，还能借助于多种黏附因子与特异性受体牢固结合，因此，Hp能够长期寄居胃黏膜上皮细胞，Hp能自由的穿梭于粘稠的黏液层，并能够长期寄居胃黏膜深层，从而引起一系列炎症引起疾病。Hp能够分泌多种酶，包括尿素酶、热休克蛋白、P型三磷酸腺苷酶等[2]，Hp还可以影响胃酸的形成，能够分泌抑制胃酸的蛋白，同时，还能够分泌多种毒素，包括空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。通过对幽门螺杆菌毒力基因型菌株的研究表明[3]，根据Hp有无CagA基因将其分为两型，根据有无毒性分为两种基因，有CagA基因，表达CagA蛋白，具有毒素活性；无CagA基因，不表达CagA蛋白，具无毒素活性。

3 Hp致病因子

Hp具有包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、CagA及VacA等多种致病因子，其中主要的毒力因子是CagA和VacA，这两种也可能是胃癌发生的始动因素。研究表明，胃癌的发病与cagA、VacA阳性菌株密切相关[4]。Hp感染可能导致不同程度的胃粘膜病变，有CagA基因的HP感染，表达CagA蛋白，具有毒素活性，可能引起胃黏膜炎症、肠上皮化生、异型增生等胃黏膜病变反应，诱发的胃癌的发生；另外，Hp产生的尿素酶水解尿素后所产生的氨，可破坏胃酸环境，使其酸性变弱，氨对上皮细胞有毒性作用。HP破坏胃粘膜的保护屏障，长期的破坏、修复、再破坏的反复病变，使上皮细胞反复损伤并引起严重的炎症反应，以致逐渐出现肠上皮化生和异型增生等细胞病理变化，胃粘膜上皮细胞发生癌前病变，最终导致胃癌的发生。

4 cagA毒力因子

cagA蛋白是Hp的一种主要毒力致病因子，cagA是一段含有约40kb的特殊基因片段，典型结构特征，是一个标志性基因。近年来，随着对cagA等位基因方向的研究，揭示了cagA基因的多态性的事实[5]，cagA基因共可表达出A、B、C、D4种cagA蛋白，该蛋白在介导细胞骨架重排、浸润、细胞增殖中起关键作用。cagA阳性的Hp菌株为毒力菌株，与胃癌的发生密切相关，诱导更多的酪氨酸磷酸化和IL-8的分泌，因此具有更强的细胞毒性，与胃癌发生也具有更密切的相关性。

5 毒素A（VacA）与细胞凋亡

影响细胞凋亡，通过作用于细胞膜上的酶而引起细胞的空泡样变性。VacA促进细胞生长因子及受体的过度表达，影响胃黏膜细胞中生长因子的调节机制，引起胃黏膜的增生和癌变。Hp的VacA毒素抑制T细胞介导的免疫反应，导致胃粘膜上皮细胞长期慢性感染，进而引起上皮细胞的癌前病变。VacA破坏胃黏膜上皮屏障功能和调节炎症反应，对上皮细胞的结构和表型具有多重影响，从而导致肿瘤产生。

6 抗原结合粘附素（BabA）

Hp的致病因素首先是与胃上皮细胞的直接连接，Hp的血型抗原结合粘附素（BabA）与胃壁长期定植，Hp长期寄居可引起胃粘膜持续感染，Hp分泌的BabA和VacA、CagA等毒力因子可使Hp与宿主细胞固定的结合，从而可抗拒胃酸、胃粘液的冲刷。研究表明，Hp高密度分泌的BabA和严重的胃黏膜损伤密切相关。

7 Hp影响胃粘膜信号途径

Hp粘附于胃上皮细胞细胞，依赖其分泌系统改变胃粘膜上皮细胞的下游信号途径，参与致癌效应。研究表明，一方面，Hp能够直接结合胃粘膜受体并激活金属蛋白酶，加重胃粘膜上皮细胞的损伤；另一方面，Hp可刺激胃上皮细胞分泌巨噬细胞游走抑制因子，下调p53磷酸化和上调Bcl-2表达，从而启动了下游信号途径，进而促进了胃上皮细胞增殖并抑制胃上皮细胞凋亡。Hp能诱导Bcl-2和bax表达失平衡，在胃癌中则促进Bcl-2的表达强于bax。

8 Hp感染与胃黏膜上皮细胞凋亡

不同菌株的Hp感染对胃黏膜上皮细胞凋亡可产生不同的影响。研究表明，能够分泌CagA的菌株Hp致病性更强，与不分泌CagA菌株Hp相比，分泌CagA的菌株Hp可引起的胃黏膜上皮细胞炎症反应，还能够促使胃上皮细胞凋亡，其原因可能包含两方面，其中一方面，可能与CagA阳性菌株诱导IL-8等炎症因子分泌增加有关[6]。研究显示，随着Hp尿素酶活性的增加常伴随凋亡细胞数量增多，进一步研究证实，尿素酶的活性与胃黏膜上皮细胞的凋亡呈正相关。CagA阳性的菌株分泌的致病酶导致胃粘膜上皮细胞的癌前病变和胃癌的演变过程。

9 Hp感染与致癌代谢物

亚硝酸盐是胃癌的触发因素，参与胃癌的形成过程。亚硝酸盐是亚硝酰胺（NAD）合成的主要前体之一，研究证实，Hp感染促使亚硝酸盐转化为亚硝酰胺形成，导致胃内NAD合成，NAD是直接的致癌物，因而，胃癌的形成与Hp感染导致致癌代谢物具有密切联系。有报道Hp具有乙酰转移酶（NAT）活性，通过NAT参与胃癌的促进，NAT在多种肿瘤的癌变过程中起重要作用，Hp感染还能够活化乙酰转移酶，进而参与胃内致癌代谢物的形成[7]。

综上所述，胃癌的发生是多阶段多因素共同作用的结果，胃癌的发生和幽门螺杆菌感染有着不导寻常的关系，各种致病因素、基因产物在不同阶段起着协同作用。幽门螺杆菌感染与胃癌发生、发展之间具有一定的相关性，其幽门螺杆菌感染与胃癌密切关系为探索胃癌的发病机理及其防治提供好的方法。Hp感染可能并不是唯一的决定因素，有可能是一个重要的启动因素。但是，根除幽门螺杆菌对预防胃癌的发生有着十分重要的作用，其早期研究未能证明根除幽门螺杆菌可逆转胃粘膜化生的癌前病变状态，目前有关Hp感染与胃癌发生的确切机制尚不清楚，随着研究的不断深入及其对幽门螺杆菌生物学特性的研究，根除幽门螺杆菌对胃癌的预防与治疗能起到积极的作用。

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