浅析循证医学在有毒中药控毒体系构建中的运用

敖慧，彭成，饶朝龙，谢晓芳，徐世军，刘蓉

循证医学(Evidence Based Medicine, EBM)即遵循证据的医学研究，又称实证医学。其创始人之一David Sackett教授将循证医学定义为：“慎重、准确、合理地应用当前所能获得的最好的临床研究依据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合，对患者采取正确的医疗措施”。循证医疗提倡的是将以往根据个人经验作出医疗决策和选择患者治疗方法的经验医学提升为依据科学研究结果进行医疗决策。

中药有效性和安全性是中医药生存和发展的坚实基础，也是逐渐为世界人民接受的根本前提。而比利时中药减肥事件、马兜铃酸事件、日本柴胡事件、英国千柏鼻炎片和复方芦荟胶囊事件、鱼腥草注射液事件、何首乌事件、巫丹事件等中药安全性事件，严重影响了中药的国际化进程，中药安全性已成为中药国际化的技术壁垒，中药安全性评价已经成为国内外关注的热点。在这样的背景下，中药毒理学应运而生。

中药毒理学（Toxicology of TCM）属中药药理学的分支学科，是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评价与危险度评定的科学。与现代毒理学比较，中药毒理学主要有毒性成分复杂、毒性表现多样、毒性可以控制三方面的特点。

中医药在长期的临床应用和生产实践过程中，积累并形成了大量减毒增效或控毒增效的方法，主要包括选用正品药材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，对证用药、控制毒性，对证用药，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性等方面[1]。但各药控毒方法有所不同。在经验医学逐步被循证医学代替的今天，我们可从以下三方面来构建有毒中药控毒体系。

1 古籍整理

中医药学在几千年的临床实践中在注意个人临床经验的积累上，高度重视医学文献的收集与整理，积累了大量的医学文献。中医在临床诊治过程中还一直十分强调古典医著的理论、实践的指导意义，这和循证医学所强调的从医学研究文献所获取的系统信息指导临床决策有着异曲同工之妙。历代古籍的收集、整理、归纳和总结是中药毒理学控毒体系构建的基础性工作。有毒中药的药性、功效、炮制、临床应用等方面的记载在历代医药文献中。这些资料大多数为个人临床用药的经验总结和认识。由于受历史、文化、经验等因素的限制，毒性中药的药物名称、产地、药性、功效、归经和剂量颇有差别，需进行系统全面分析、考证和整理。如震惊全世界的关木通事件纠其本质是缘于马兜铃科关木通和木通科木通之间产生了品种混乱，而据本草考证历代使用的木通均为木通科木通[2]。除此之外，历代古籍本草针对有毒中药的控毒方式可为现代所借鉴。如穆兰澄等总结了《伤寒论》中附子用药方法、用药规律，结果发现仲景应用附子时配伍精当、炮制合理、煎煮时间较长，同时根据患者体质选择服药方法等环节，有效地控制了附子的毒性，发挥附子最大的药效[3]。当然，古籍对有毒中药的认识上可能存在相反意见，如在半夏是否妊娠禁用问题上，历代医家看法不一。高晓山等[4]总结了历代本草和方书对半夏妊娠可否使用的看法，认为半夏不属于妊娠绝对禁忌，但属于妊娠慎用药物，给临床提供了参考。

2 现代临床不良反应报道整理

针对有毒中药零散的现代临床不良反应报道，应遵循循证医学的思想对其进行整理、归纳和总结，发现有毒中药不良反应的产生与个体、剂量、疗程、炮制、配伍、给药方式等因素的关系，其临床表现及解毒方法，进而构建基于循证医学思想的有毒中药控毒体系。有毒中药控毒方法既有共性，又有个性。特别是各药较为特殊且行之有效的控毒方法，通常可通过文献整理获得。如张文霞等对142例斑蝥中毒反应[5]进行了系统整理，发现斑蝥中毒与个体、剂量、疗程、炮制方法有关，其中较为特殊的是8例为中药厂制药车间员工，因制备含斑蝥的复方制剂，防护不慎从皮肤及口鼻粘膜吸收而引起急性中毒。这是由于斑蝥素容易被皮肤黏膜所吸收所导致。因此，在斑蝥及含有斑蝥的成药生产过程中，应做好安全防护工作。另外，笔者在对天仙子不良反应文献进行系统整理时发现，所有的不良反应均为将天仙子当成其他无毒药物导致，如将天仙子当成菟丝子[6]。天仙子属大毒药物，临床用量多在1 g以内，且较少用。而菟丝子等与天仙子外观类似的药物用量可达到30g。临床上因将天仙子当成车前子使用导致不良反应的产生就不足为奇了。因此，为防止天仙子毒副反应产生，最重要的是对该药材进行严格管理，提高外观鉴别水平，以防止误用。

3 数据挖掘

循证医学是建立在科学研究基础上的医学体系。面对海量的文献、研究报告或数据，循证医学需要有一套较为成熟的数据处理手段对数据进行综合性定量或定性评价。数据挖掘手段是实现这一目的的有效手段。我国使用有毒中药的时间较长，古今医家在使用有毒中药的过程中积累了或正面或负面的经验。这些经验往往散在于个案报道、医案、本草、临床研究等资料中。有时观点相互矛盾，如果不用系统的方法和技术手段对文献中的毒性中药的原始数据进行综合客观分析，而是凭研究者的主观判断进行取舍，则结果难以客观、科学。此时利用循证医学的数据处理方法，从浩如烟海、杂乱无序的信息资源中，开发和挖掘能确保临床确有疗效、安全、最有开发价值的有用证据。吴嘉瑞等[7]检索收集了1978-2006 年165 例鱼腥草注射液不良反应的文献报告，构建数据库并应用统计学和Cart，Apriori 等算法进行分析，发现了易发生鱼腥草注射液的患者的年龄特征。如在研究附子控毒体系时，可将医案和现代临床报道中附子治疗某一病证的剂量、炮制方式、临床表现、疗程、配伍、不良反应等加以集中整理，形成完整、全面的数据库，并尝试用多种数据挖掘方法进行综合分析，以发现附子毒性与辩证、辩病、剂量、配伍、疗程、地域、季节、体质之间的关系，丰富控毒减毒方法和手段；甚至可通过数据挖掘技术与中药药性、药理、毒理等实验研究协同起来，深入阐明中药安全性理论的科学实质，实现中药安全性的知识发现与理论创新[8]。目前应用较多的数据挖掘方法有：描述性分析、聚类分析、关联分析、因子分析、判断分析、遗传算法、决策树方法、支持向量机、粗糙集、模糊集、贝叶斯网络和人工神经网络等。针对个药情况的不同，可灵活使用不同方法，最终建立以循征医学为基础的有毒中药现代化信息系统，为中药现代化提供重要支撑条件。

诚然，有毒中药控毒体系构建属系统工程，需要中医文献学、中医临床学、方剂学、临床中药学、中药药理学、中药化学、中药炮制学、分子生物学等多学科理论及技术方法相互配合才能逐步完善。但在循证医学与中医药学相互渗透的今天，循证医学的思想和方法可在有毒中药控毒体系构建过程中得到充分应用并起到关键性作用，促进以循证为基础和特征的有毒中药控毒体系的建立与完善。

[1] 彭成.中药药理学[M].北京:中国中医药出版社,2012.

[2] 孙守祥.木通药材基原考证[J].中药材,2007,30(7):875.

[3] 穆兰澄,高红.学习《伤寒论》中附子安全应用体会[J].辽宁中医药大学学报,2012,14(12),107.

[4] 高晓山,杨守业,何民,等.半夏妊娠禁忌的文献研究[J].中医杂志,1991, 12:44.

[5] 张文霞,钟希文.142例斑蝥中毒反应文献分析[J].时珍国医国药,2011,22(12):3042.

[6] 鹿树夏.误服天仙子中毒报告[J].吉林中医药,1988,1:21.

[7] 吴嘉瑞,张冰.鱼腥草注射液不良反应文献的数据挖掘研究[J].中国药物警戒,2007,4(6):360.

[8] 童元元,杨金生,李长虹,等.基于数据挖掘的中药安全性研究与思考[J].中国中药杂志,36(21):3048.