一个细菌 多重启迪

刘端祺

一部浩瀚的医学史波澜壮阔，浪花四溅。由澳大利亚病理医生Warren和消化内科医生Marshall发现，后来被命名为幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）的细菌及其背后的故事，便是医学历史长河中给人以多重启迪、颇引人注目的一朵浪花。

小小的Hp曾被戴上多顶“桂冠”——20世纪发现的最后一个致病菌、改变消化疾病治疗面貌的里程碑式的微生物、人类感染率最高的致病细菌、把肿瘤病因学研究中生物学因素提到新高度的细菌、能造成多种疾病且与人类联系最密切的细菌等等。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IARC）将Hp确定为“Ⅰ类致癌原”。2005年，Hp的发现者Warren和Marshall为此获得了诺贝尔生理学或医学奖，评审委员会在颁奖词中说：“幽门螺杆菌的发现加深了人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认知。”这使Hp这个小小的细菌“身价”倍增，在全球又一次掀起了一个跨学科广泛研究Hp的热潮，至今方兴未艾。

现在已经知道，有4种消化道疾病，即：胃炎、消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡）、胃癌和胃黏膜相关淋巴瘤与Hp有密切关系。在胃肠道以外的领域也发现了一些Hp的“踪迹”，如肝胆系统疾病、慢性支气管炎、支气管扩张、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、部分不育不孕症、某些皮肤病（慢性荨麻疹、酒渣鼻）等。亦有研究提示Hp与冠心病及心律失常有关。血液科则发现了血小板减小性紫癫和部分缺铁性贫血与Hp感染有必然的关系，使治疗方向更加明确。对Hp引发的炎症反应与肝癌、胆管癌、肺癌、白血病等肿瘤关系的研究，更是人们关注的重点。

1979年，Warren在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到Hp时，笔者正在西安就读研究生。导师张学庸、陈希陶教授给我和樊代明师弟选定的研究方向是“胃炎、胃溃疡与胃癌”，并建议我们先从胃的基础病理和超微结构的研究做起。在复习文献时，我们注意到奥地利病理学家Laurren早在1965年即发现在胃癌电子显微镜切片中存在一种“被污染的细菌”。我们也通过电子显微镜频繁发现了这种“被污染的细菌”，其数量依标本的来源不同而异，出现的频率之高、细菌的超微结构及其在胃黏膜上附着形式，让我们在冥冥中感到了一丝“蹊跷”，我们也多次和老师们讨论，还调侃多于认真地说笑：“这要真是一种和胃病有关的细菌，那可真是一个了不起的发现”。因为当时我们相信那延续了近百年的传统看法：胃酸足可以将一切致病菌消灭，因此不可能有任何活的细菌长期在胃内高酸环境下存活。我们相信，切片中的细菌只是被胃酸杀灭后残留的“尸体”。

地球人早就“发现了”太阳每天从东方升起，是哥白尼的《天体运行论》揭示了其中的奥秘。我们见到了“毛毛虫样”的细菌，是现象的记录者；Marshall和Warren是科学家，是这种细菌本质的揭示者。20多年后，看到人家拿奖，我们几个同学自娱自乐，与人家“攀亲戚”，号称“与诺贝尔奖擦肩而过”。

“擦肩而过”的还有北京的一些消化科同行们，他们在上世纪70-80年代，甚至比Warren和Marshall还要稍早些，即对当时“赤脚医生”看来似乎“无厘头”的一种治疗——使用口服呋喃唑酮（痢特灵）片剂治疗消化道溃疡，进行严格的临床对照试验，并对呋喃唑酮的疗效给予了肯定。我的两位朋友研究的课题即是“呋喃类药物对‘神经-内分泌轴’作用的研究”，她们想得比较复杂，希望从神经内分泌角度解释“抑制了酸，就治疗了溃疡”。出现这种南辕北辙“方向性偏差”的原因同样来源于对“胃内高酸环境下不可能存在活着的细菌”和“没有酸就没有溃疡病”理论的笃信。

其实，持这种传统观点的同道甚至包括了后来为Hp的研究做出重大贡献并与Warren同获诺贝尔奖的时年30岁的青年医生Marshall。与我们不同的是，当时其科研条件比我们优越很多，又在科学思维浸淫熏陶下成长的Marshall没有轻信前人的结论，在探索真相的过程中没有轻言放弃，强烈的好奇心和“一切经过试验才能水落石出”的实证传统让他选择了深入探索。1981年，他与比他年长20余岁的前辈、Hp的最初发现人Warren密切合作，在100例接受胃镜检查及活检的患者中证实Hp与胃炎相关；进一步的研究还证实，Hp存在于几乎所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和近半数胃癌患者的胃黏膜中。1982年4月，Marshall终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了Hp。在没有合适实验动物和志愿者的情况下，他和另一位医生勇敢地喝下了高浓度Hp的培养液，很快出现了从口臭到恶心、呕吐、饱胀、腹痛等几乎全部后来被确定为急性Hp感染的症状。10天后，Marshall在自己的胃镜活检标本中，检出了已经“定植在胃黏膜表层细胞之间，受到黏液保护的Hp”。至此，Hp的致病性获得证实。出于科学家的严谨，此后两年Marshall和Warren对上述结论反复试验，确认了“Hp是胃炎和消化性溃疡的重要致病因素”。1984年4月，他们将成果发表于权威医学期刊《Lancet》上，从此彻底颠覆了国际消化病学界对溃疡病的认识，使全球数亿消化道溃疡病患者受益。

禁锢一旦打破，方向一经确认，以后的研究便不乏后人了。几乎在一哄而上的铺天盖地的“论文潮”中，越来越多的证据把胃癌的病因归咎于Hp。可惜的是，关于“Hp与胃癌因果关系密切”的研究不如预期，对Hp引发胃癌的机理至今仍然众说纷纭，处于云山雾罩之中。流行病学的数字也说明，对Hp使用抗生素千方百计的围剿似乎并没有明显降低胃癌的发生率。然而，激励人们继续深入研究的一个亮点是，各国普遍发现，胃癌流行病学的统计学资料的分层分析表明，尽管胃体上部的癌（主要是贲门癌）发病比例有所增加，但胃窦癌确有减少的趋势，这多少给研究者们一个安慰，说明多年来对Hp的积极治疗取得了一定成果，同时也为Hp在胃癌发生学上的作用提供了有力的证据。

更鼓舞人的是，Hp的发现给胃的“淋巴结外边缘带B细胞黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤”，即所谓MALT（mucosa associated lymphoid tissue）瘤的治疗带来了革命性变化。研究发现，Hp的自身抗原和特异性肿瘤内T细胞的免疫刺激作用引起并维持了B细胞亚群的增生；同时，Hp还诱发中性粒细胞反应引起氧自由基的释放，从而导致遗传的异常和反应性B细胞的恶性转化。而在90%左右的胃MALT淋巴瘤组织学标本中可以找到Hp，由此判断，Hp的清除应能抑制低度恶性胃淋巴瘤的生长。由于胃MALT淋巴瘤的生物学行为呈多源性、弥漫性、无痛性增生的特点，与外科手术和放化疗相比，敏感抗生素的抗Hp治疗无害且价廉，因此药物的抗HP治疗应该是胃MALT淋巴瘤的首选，这已成为各国治疗胃MALT淋巴瘤的共识，并在临床上取得了明显的治疗效果。

在2012年6月浙江省举办的主题为“向好奇心致敬”的科技活动中，2011年当选为中国工程院外籍院士的Marshall教授与年轻的科技工作者们进行了对话。谈到科学研究的动力时，他说：“驱动我研究的是好奇心”；谈到要敢于向前人挑战，大胆创新，有创造性思维时，他勉励青年：“年轻人，不要怕被拒绝，不要因别人的拒绝而心生恐惧”；谈到科学研究中的严谨时，他则强调：“科学试验一次是不够的，哪怕是用自己身体的试验，要重复多次才行”。

“好奇心”，是人类探究未知世界的原始动力，本质上，它拒绝一切杂念和急功近利的企图；“不要怕被拒绝”，是对真理和科学真相不懈追求的勇气，本质上，它拒绝一切懦弱妥协和投机取巧；“重复多次”，是严谨的科学精神和科学态度，本质上，它拒绝一切粗心疏漏，更容不得弄虚作假。

这，可能就是一个细菌给我们的启迪，是诺贝尔奖的奥秘，也是我们的差距。

幽门螺杆菌的故事还在继续，它或许还会给我们更多的启迪……