肾移植术后侵袭性肺曲霉感染15例临床诊治

刘仰东 张爱民 李香铁 郝俊文 闵勇正 宋华 张立卿

肾移植术后受者易发生感染，侵袭性肺曲霉(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)感染发生率虽然较低，但具有较高的致死率;此外，肾移植术前及术后的各种侵袭性操作以及广谱抗生素的大量应用，增加了肾移植受者发生 IPA感染的风险［1-3］。本文回顾性分析济南军区总医院泌尿外科2008年7月至2013年5月肾移植术后IPA感染15例受者的临床资料，探讨肾移植术后IPA感染的诊疗方法。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

15例肾移植术后IPA感染受者均为首次肾移植，其中男性8例、女性7例，平均年龄(39.2±2.3)岁(20～60岁);11例为尸体肾移植、4例为亲属活体肾移植。均在肾移植术后半年内发生IPA感染，发病时肝、肾功能均正常。肾移植术后IPA检出时间中位数为101 d(16～183 d)。发生IPA感染前，6例受者使用环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案，环孢素血药浓度谷值维持在136～210 ng/mL;9例受者使用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案，他克莫司血药浓度谷值维持在6～10 ng/mL。其中13例受者术前和(或)术后使用抗淋巴细胞抗体诱导治疗:8例受者术前和术后第14天分别使用重组抗CD25人源化单克隆抗体50 mg;5例受者术前和术后第4天分别使用巴利昔单抗20 mg。共有7例受者发生不同程度的排斥反应，5例经大剂量激素冲击治疗后逆转，1例受者术后第4天开始使用兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白5 d后逐渐逆转，1例受者术后第7天因发生排斥反应连续使用抗淋巴细胞球蛋白7 d后逆转。10例受者发生IPA感染前2个月内使用过广谱抗菌药物10～14 d。

1.2 诊断

参照《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》［4］，本研究中 IPA感染确诊标准为血培养阳性，并且CT(或胸片)提示有肺部感染或有呼吸道感染症状、体征(咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、听诊闻及干湿啰音等);临床诊断标准为:有呼吸道感染症状、体征，微生物学证据如痰培养阳性、半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)试验阳性(＞0.8 ng/mL)，影像学证据(肺部CT或胸片)。肺部CT检查可见IPA感染最典型的早期表现为胸膜下出现高密度的结节实变影，数天后病灶周围出现晕轮征;10～15 d后肺实变区液化、坏死，同时出现空腔阴影或新月征。13例受者就诊时主要表现为发热，经抗生素治疗后体温持续不降反而升高;2例以干咳为主要表现，随后出现体温上升。所有受者入院后均明显咳嗽、咯痰，2例并发胸腔积液，1例出现大咯血。15例受者入院后均立即行肺部CT检查及GM试验，并进行血液、痰培养。IPA检出情况如下:CT呈典型表现4例、GM试验阳性9例、血培养阳性3例、痰培养阳性5例。合并CMV或细菌感染9例，合并假丝酵母菌属感染2例，单纯性IPA感染4例。3例受者血培养阳性，属IPA感染确诊病例;12例为临床诊断病例。

1.3 治疗方法

参照《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》［4］，对IPA感染确诊病例进行靶向治疗;对临床诊断病例进行经验性治疗。3例确诊病例药敏试验结果提示对伏立康唑敏感，给予伏立康唑注射液抗真菌治疗。10例临床诊断病例给予伏立康唑注射液抗真菌治疗，其中2例合并或序贯给予米卡芬净;另2例临床诊断病例给予伊曲康唑注射液治疗。治疗持续5～13周。合并CMV感染者给予缬更昔洛韦口服治疗，合并细菌感染者根据药敏试验结果选择高敏的抗菌药物。体温恢复正常、肺部CT提示炎症消退、病原学检查持续阴性、连续2周复查GM试验阴性，考虑抗真菌治疗疗程足够。体温恢复正常后1～2周，胸片示病变吸收、双肺清晰后，逐渐加用免疫抑制剂。

2 结果

7例受者在治疗过程中出现Ⅱ型呼吸衰竭，使用无创或气管插管呼吸机辅助呼吸。使用伏立康唑治疗的13例IPA感染受者，3例出现一过性视觉障碍。使用伊曲康唑治疗的2例受者均出现轻、中度肝功异常，停药后恢复。15例受者最终有9例治愈、6例死亡。死亡受者均合并病毒和(或)细菌感染，其中1例重度全血细胞减少、2例肝功能衰竭、4例呼吸循环衰竭。

3 讨论

IPA感染具有较高的病死率，一般为85% ～95%［5-7］。曲霉通过孢子形式粘附于患者的肺上皮组织，并迅速繁殖、扩增，导致组织坏死、液化并形成空洞，严重者可侵犯血管，导致血栓形成和出血性肺梗塞，最终导致患者死亡［8-9］。肾移植受者属于IPA感染的易感人群，抗排斥反应治疗以及长期使用抗生素是肾移植受者术后发生IPA感染的危险因素［10-11］。此外，CMV感染本身可导致机体的免疫力下降，亦能导致并发真菌二重感染;合并CMV感染不利于肾移植术后IPA感染受者的治疗［12］。

IPA感染发病初期，患者往往没有明显的临床表现，早期诊断较为困难。而IPA感染晚期虽然临床表现明显，但已经错过最佳药物治疗时期，治疗效果往往较差。因此，早期诊断、早期治疗对改善IPA感染患者预后、提高治愈率、降低死亡率具有重要意义。

肾移植受者术后在使用广谱抗菌药物过程中，如果出现体温逐渐升高或在下降过程中再次升高、白细胞正常或轻度增高、血小板下降、曾因排斥反应使用大剂量糖皮质激素冲击治疗、中性粒细胞减少或缺乏、发热但抗菌药物治疗无效，均应高度怀疑IPA感染，需及早进行相关检查。肺部CT检查是目前常用的影像学检查项目，肺曲霉病CT典型表现为孤立性、微结节样病灶，一般位于双肺外周，胸膜下多见，结节周围有圆形低密度带，即晕轮征;后期病灶增大，部分出现新月征或偏心的镰刀状空泡征［13］。目前早期IPA感染晕轮征较少见，本研究中仅有2例受者因肺部CT检查发现晕轮征而给予早期诊治。

血液、痰培养是目前诊断IPA感染的重要手段，但临床实践证明这两种检测方法灵敏度较低。组织活检是临床上确诊IPA感染的金标准，但因属于有创性检查，患者接受程度较低。值得注意的是，从皮肤表面、呼吸道分泌物、粪便及尿液中分离出曲霉并不能确诊感染，但可以作为提示高危患者曲霉感染的线索。GM试验是近年来发展应用的一种诊断早期曲霉属感染的血清学抗原检测方法，有研究证明其灵敏度和特异度分别为73.2%和81.7%，且IPA检出时间早于血液和痰培养，因此在IPA感染的诊断中有着较为可靠的作用［14］。本研究中有2例受者在出现发热等表现前，GM试验即为阳性。由于GM在血液中存留时间较短，因此建议高危患者每周检查1次，若GM试验持续阴性，则表明IPA感染的可能性较小。同时可以结合CT检查、血液培养、痰培养等结果综合分析判断。

目前，最常见的侵袭性真菌感染的条件致病菌为假丝酵母菌属，其次为曲霉属［15］，针对病原体种类选择有效的抗真菌药物进行早期治疗，是降低疾病死亡率的重要因素。肾移植受者术后出现发热、呼吸系统症状时，应用广谱抗菌药物或联合抗病毒药物治疗超过3 d效果不明显时，应考虑真菌感染，加用抗真菌药物。如果在获得病原学依据后才开始使用抗真菌药物，病情大多发展到一定程度，抗真菌效果较差。本研究中，9例治愈者均在发病早期就进行抗真菌治疗。本研究主要使用的药物为伏立康唑，而对病情较重者使用伏立康唑联合米卡芬净。伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，对曲霉有较高的杀灭作用。米卡芬净可特异性抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，诱导细胞破裂，从而起到杀灭真菌的作用。伊曲康唑具有广谱抗真菌作用，可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。

综上所述，虽然早期诊断IPA感染较为困难，但是根据GM试验、肺部CT检查等综合判断仍有利于早期诊治。此外，选择适当的抗真菌药物进行治疗，亦能起到降低IPA感染患者死亡率的作用。

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