三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析

陈艳蔡晶

（南方医科大学 南方医院药学部，广东 广州 510515）

0 前言

有学者预测，我国今后20年恶性肿瘤发病和死亡情况，无论男性还是女性，发病数和死亡数均呈现上升趋势，每10年发病数将各增加约100万例[1]。大剂量甲氨蝶呤MTX指用药剂量超过1.0g/m2[2]，目前大剂量MTX对多种恶性肿瘤疗效显著，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等，同时也带来严重副作用，主要有骨髓抑制，肝、肾毒性，黏膜炎，胃肠道等,甚至引起死亡。现将我院3例大剂量MTX化疗后引起严重不良反应病例（骨髓抑制并肝肾功能损害1例，肝功能异常并皮疹1例，肾毒性并黏膜损害1例），报道如下。

1 病例摘要

例一：患者甲，22岁，“左小腿上段前侧肿胀疼痛20余天,检查发现左胫骨上段病变8天”，于2012年10月23日入我院，经活检后病理学诊断确诊为“左胫骨骨肉瘤”，无药物过敏史，实验室检查：血常规、肝、肾功能正常。化疗前一日起行水化3.5L/天及碱化尿液处理，10月27日先后给予MTX12g+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL、长春新碱注射液2mg+5%葡萄糖氯化钠注射液500ml静脉滴注化疗，化疗结束后给予亚叶酸钙注射剂（Calcium folinate，CF）0.015g 肌注，q6h，共解救12次，复查各项结果正常，生命体征平稳后出院。11月2日（化疗后第6天）患者因发热再次入院，查体：体温：37.4℃，脉搏：90次/分，呼吸：18次/分，血压：131/84mmHg，口唇皮肤可见散在溃烂，颈部、胸前、四肢散在瘀、瘀点，尾骶部褥疱，肛周皮肤破溃，双下肢凹陷性水肿，实验室检查：血常规：WBC：2.47G/L，LYM：0.54G/L，NEU：1.80G/L，RBC：4.59T/L，PLT：90 G/L；肝功能：IBIL：6.00umol/L,DBIL：38.6umol/L,TBIL：44.6umol/L,AST/ALT:0.8，AST：470.5U/L，ALT:617.5U/L；肾功能：CR：695umol/L，UA：992 umol/L，BUN：27.2 mmol/L。 给予呋塞米 20mg、异甘草酸镁注射液30ml、还原性谷胱甘肽冻干粉针剂8g、重组人粒细胞集落刺激因子300ug、尖吻蝮蛇血凝酶1iu等对症处理。入院来行5次血液透析治疗，透析后肾功能稍改善，但很快再次恶化，其中化疗第13天 （312h）MTX浓度：4.1umol/L， 化疗第15天 （360h）MTX浓度：1.51umol/L。化疗第16天18:20分患者出现心跳骤停，心电呈一直线，血压测不到，SP02侧不出，立即给予胸外心脏按压，给予肾上腺素，急查血气分析：酸碱度（PH）:7.167，氧分压(PO2):40.3mmHg，二氧化碳分压（PCO2):39.5mmHg。给予碳酸氢钠125mL静滴，18:25给予肾上腺素1mg，18:27分患者心率 130次/分，血压：127mmHg,停止胸外按压，给予肾上腺素2mg/50mL（10mL/1h），18:47分患者再次出现心跳骤停，心电呈一直线，瞳孔散大固定至边缘，对光反射消失，心跳呼吸无恢复，停止抢救，宣布临床死亡。

例二：患者乙，18岁，分别于2012年8月30日，2012年10月11日顺利完成两次化疗，未出现任何不适。2012年12月11日因 “左腓骨近瑞骨肉瘤术后2周入院化疗”，入院血常规、肝、肾功能基本正常，化疗前一日起行水化3.5L/天及碱化尿液处理，12月14日先后给予MTX12g+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL、长春新碱注射液2mg+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL，vd，qd，行第三次化疗，6h之后给予CF注射液0.015g，IM，4次/日常规解救。化疗后3天后患者出现肝功异常，72h MTX浓度：0.104umol/L，躯干部出现针尖大小样红色皮疹，突出皮肤，压之褪色。 实验室检查：肝功能：AST：398U/L， ALT：312U/L，AST/ALT：1.3；血常规、肾功能正常。给予异甘草酸镁注射液20ml、多烯磷脂酰胆碱注射液5mL、还原性谷胱甘肽冻干粉针剂1.8g护肝等对症治疗。2012-12-25化疗后12天患者病情平稳，实验室检查：肝功能：AST：36.0U/L， ALT：81.9U/L，皮疹逐渐消退次日出院。

例三：患者丙，男，50岁，因“反复呃逆，头痛1月余”于2012年12月31日入院，经活检后病理学诊断确诊“左颞叶小B淋巴细胞淋巴瘤”。实验室检查：血常规，肝、肾功能正常，化疗前一日起行水化3.5L/天及碱化尿液处理，2月2日给予甲氨蝶呤注射液3g+0.9氯化钠注射液500mL，qd，vd，静滴完毕后给予CF含漱保护口腔黏膜，加大水化，碱化尿液，化疗后24h行CF 0.015g，IM，6h/次，常规解救。化疗后第2天 （48h）MTX浓度：28.26umol/L，尿量减少，实验室检查：血常规：WBC：8.44G/L，LYM：0.82G/L， HGB：96G/L，RBC：8.44G/L， PLT：218G/L ；肾功能：CR：385umol/L，UA：403umol/l，BUN：6.2mmol/L；肝功能正常。行血液透析一次及亚叶酸钙0.015g，3h/次，继续大剂量水化及碱化尿液。化疗后第5天（120h）MTX浓度：3.13umol/L，患者口腔可见数个散在溃疡，最大约0.5*0.5cm,腹泻2次，为稀烂便，实验室检查：血常规：WBC：5.07G/L，LYM：0.60G/L， HGB：81G/L，RBC：2.88G/L， PLT：130G/L；肾功能：CR：403umol/L，UA：205umol/L，BUN：6.8mmol/L；肝功能正常。继续行大量水化及碱化尿液，并补充每日能量所需，给予给予呋塞米20mg，异甘草酸镁注射液（天晴甘美）（20ml），注射用重组人白介素—11（巨和粒）1.5mg，重组人粒细胞集落刺激因子300ug等对症治疗。 化疗后第 19天 （456h）MTX浓度：0 umol/L， 血常规：WBC：7.73G/L，RBC：3.43G/L，PLT：748G/L； 肾 功 能 ：CR：119umol/L，UA：290.7umol/L，BUN：1.8mmol/L；肝功能正常。

2 讨论

本文三例患者化疗前血常规、尿、肝、肾均正常，在使用大剂量MTX化疗后，例一在化疗后第6天出现骨髓抑制，肝、肾功能损坏，口腔溃疡，高热症状，给予对症处理，于化疗第16天因抢救无效，宣布临床死亡；例二于2012年8月30日，2012年10月11日顺利完成二次化疗，在行第三次化疗的第3天患者出现肝功能损坏，给予护肝等对症处理，在化疗第13天病情平稳出院，化疗后24h、48h、72hMTX浓度分别为：1.585umol/L,0.319 umol/L，小于0.104 umol/L，根据临床治疗药物监测MTX安全范围：24h浓度小于40umol/L，48h小于0.5 umol/L,72h小于0.05 umol/L，本例患者MTX血药浓度24h，48h均在安全范围内，在72h代谢迟缓，引起肝功能损害、皮疹症状，通过监测血药浓度给予及时调整解救方案，给予对症处理，化疗后12天病情平稳出院。例三在化疗第2天出现肾功能损害，48h MTX浓度:28.26umol/L，化疗后第5天出现口腔溃疡，腹泻症状，120h MTX浓度3.13umol/L，第9天出现高热症状，经对症处理，于化疗第19天肾功能恢复正常水平。

MTX在体内的吸收、分布、代谢和排泄存在很大个体差异，虽有CF解救，但仍有不同程度不良反应，甚至有致死危险，后两例通过对MTX血药浓度监测及时调整解救方案，对已出现不良反应症状及时给予对症处理均好转出院。

甲氨蝶呤属于周期特异性抗代谢类药物，主要作用于S期对于增殖旺盛的细胞周期内的细胞作用较强。MTX与二氢叶酸还原酶有高度亲和力，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖，在杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免的干扰正常细胞的代谢，因而临床表现出不同程度的不良反应。MTX所产生不良反应机制尚未清楚，但Andersen等研究了患者中红细胞内四氢叶酸水平与MTX副作用之间的关系，发现四氢叶酸水平与MTX副作用有关，而与疗效无关。当四氢叶酸水平大于800nmol/L时，很少发生副作用。因此，监测四氢叶酸水平有可能作为MTX个体化用药的指标之一[3]。

3 大剂量MTX注意事项

3.1 常规检查

化疗前应行血常规、肝、肾功能和心功能检查，无感染等异常情况时，方可开始应用大剂量MTX。

3.2 充分水化

行大剂量MTX化疗前一天应充分水化，每日输液量约3000mL/m2，保持尿量100mL/h，MTX应用前和用药后每6h应检查尿液酸度，要求尿液PH＞7，因MTX是弱酸性的，当尿pH低于6会发生沉淀排出减少。

3.3 浓度监测

应用MTX化疗后一旦发现血药浓度过高，要尽快给予调整CF剂量和次数，直到血清浓度低于0.05umol/L。有学者认为[4]：行大剂量MTX，12h开始给予CF解救，肿瘤细胞坏死率高，不良反应相当较小；如24h后给予CF其不良反应明显增高；6h前给予CF，虽然不良反应明显小，但其疗效也明显降低。

3.4 注意用药

水杨酸盐、磺胺类药、保泰松和苯妥英及氨苯甲酸等药物与MTX竞争结合血清蛋白，合用时可导致MTX血药浓度升高；青霉素、哌拉西林可竞争性抑制MTX从肾小管分泌，从而导致MTX清除延迟。

MTX广泛分布于体内各组织，应用大剂量甲氨蝶呤不良反应较多，但大多数通过有效预防和处理是可以减轻的。在使用MTX过程中对患者至少要有规律的观察一周，监测MTX血药浓度及其他实验室指标等措施可尽可能降低MTX严重不良反应发生。

[1]代敏,任建松,等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测[J].中华流行病学杂志,2012,33(1):57-61.

[2]赵莹,王巍,等.大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰竭及甲氨蝶呤蓄积一例并文献复习[J].中国药物与临床,2011,11(12):1455-1457.

[3]Andersen LS,Hansen EL,Knudsen JB,et a.l Prosltively measured red cell folate levels in methotrexate treated patients with rheumatiod arthritis:relation with drawal and side effects[J].J Rheumata,l 1997,24(5):830-837.

[4]朱夏,吴朝阳.大剂量甲氨蝶呤化疗最适解救时间的实验研究[J].临床和实验医学杂志,2006,12(5):1894-1895.