他汀类药物对肝功能影响的调查报告

张 勇

（楚雄医药高等专科学校 药学系，云南 楚雄 675000）

自1976年全球第一个他汀类药物美伐他汀获美国FDA批准上市以来，因其高效、安全、半衰期长，被作为降血脂药物的首选药物[1]。他汀类药物(Statins)是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要肝细胞)低密度脂蛋白(LDL)受体量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低,Statins还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌[2]，源于肝的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而非肝细胞中肝胆固醇的产生是正常细胞功能所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏[3]。由于早期的动物试验和临床研究发现，他汀类药物有一定的肝脏毒性，所以所有他汀类药物的标签上都注明需监测肝功能。本文通过观察了服用他汀类药物的患者在用药后肝功能的变化，探讨应用他汀类药物后定期监测肝功能的必要性及其临床用药参考价值和如何在强调调脂的同时,又能注意用药的安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准

①年龄 20～60岁；②吴川第一人民医院门诊、住院病人；③合并高脂血症和（或）冠心病或冠心病危险因素的患者；④根据美国胆固醇教育计划（ATPⅢ）[4]的建议，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>100 mg/dl，无他汀类药物过敏或其他明确禁忌证者，开始服用他汀类药物，药物的种类和剂量根据患者的血脂水平和医生的用药习惯而定。

1.1.2 判断标准

①服药后，大多于1～4周内出现肝损害表现，但也可于数月后才出现肝病的表现，少数潜伏期可更长。②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒和黄疸等。③发病初期外周血嗜酸性粒细胞大于6%或白细胞增加。④有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床特点。⑤巨噬细胞或淋巴细胞转化实验阳性。⑥HBsAg、抗‐HBc、抗HAV‐IgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV阴性。⑦偶然再次给药后可发生肝损害。如有①，加上②～⑦ 中的任何2条，即可考虑为DILD[4]（药物性肝病）。

1.1.3 排除标准

其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等；肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等；肝,胆,胰疾病；非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等；心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲状腺疾病;剧烈运动等；严重基础疾病如：急、重症感染、严重代谢和内分泌疾患、电解质紊乱、严重肾功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾患等；继发性血脂异常如肾病综合征；混合型高脂血症需要联合应用贝特类或其他类型的降脂药物者；用药前肝功能明显异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常值上限2倍]；孕妇及哺乳期妇女等[5]。

1.2 研究方法

选取医院门诊、住院收治的286例合并高脂血症和（或）冠心病或冠心病危险因素的患者为研究对象随机分成他汀类药物治疗组(144例)及对照组(142例)，两组间性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。保持平衡饮食3天，空腹时间>12 h后采血，接受他汀治疗的144例，每晚睡前口服他汀类药物20～80mg。他汀治疗组患者与未用他汀降脂的患者，其他治疗基本相同，开始他汀治疗后1个月左右进行肝脏生化指标和血脂水平检测，以了解肝酶水平和血脂达标情况在服用他汀药物治疗后l、3及6个月分别采血化验空腹血清转氨酶、转肽酶及胆红素，并于治疗6个月后进行复查肝脏CT，计算肝／脾CT比值。

1.3 观察指标

所有患者均在服药前检测血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），肝、肾功能，记录患者的用药种类、剂量，并在服药后每月复查一次血脂及肝功能的变化情况。

1.4 统计学处理

研究资料采用SPSS19.0统计软件进行统计。两组间及各组用药前后自身对照比较，计量资料比较采用配对样本t检验，数据采用均数±标准差（x±s）表示，P＜0.05 为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 他汀类药物应用过程中肝酶等的变化

治疗组在应用他汀类药物治疗的前3个月内，出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）明显增高(﹥3倍正常值上限ULN 或>120U／L)者为 3例，约占 2.08%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度增高为(82.3 士 9.7U／L)者为 16 例，约占11.1%。

对照组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）明显增高者为1例，丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度增高(71.2±6.8U／L)者为 6 例约占 4.2%。 两组 ALT、AST 比较，P<0.05，有统计学意义。

治疗组血清胆红素（总胆红素（TBil）直接胆红素（DBil）直接胆红素（DBil））明显增高为1例，约占0.7%，轻度增高为1例，约占0.7%，而对照组无明显变化。两组血清胆红素比较，P<0.05，有统计学意义。

治疗组患者出现氨基转移酶升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等症状为1例，约占0.7%，而对照组无明显变化。

转肽酶及其他肝功指标两组检测无统计学意义。

2.2 继续观察治疗

在下一步的治疗中，对治疗组出现氨基转移酶升高同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等症状的2例患者停用他汀类药物，并同时接受还原型谷胱甘肽 （1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉滴注（1 次/日）及复方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉注射（1次/日）治疗，45天后上述指标均基本降至正常。

对治疗组转氨酶明显增高的3例患者，给予应用了甘草酸二铵，多烯磷脂酰胆碱等药物进行保肝治疗，同时减量应用他汀类药物，改为每晚睡前口服10 mg。在继续治疗的3个月后，复检谷丙转氨酶。发现已明显下降为69U／L。

另外16例转氨酶轻度增高的患者，继续每晚睡前1：3服20 mg他汀类药物，同时也加用保肝药物，3个月后复检发现8例转氨酶均逐渐降为正常。

而对照组的7例血清转氨酶明显/轻度增高患者，经加用保肝药物，3个月后再复检3例均恢复正常。无任何一例出现肝酶恶化及其他不良事件发生。

6个月后，复查肝脏CT，肝／脾CT比值他汀组较用药前明显增大(用药前：0.614±0.08，用药后：0.824±0.05，P<0.05)，肝／脾 CT 比值对照组无明显变化(用药前：0.634±0.07，用药后：0.654±0.06，P>0.05)。 两组用药前肝／脾CT比值有明显差异(他汀组：0.614±0.08，对照组：0.634土0.07。P>0.05)，两组用药6个月后肝／脾CT比值有显著性差异(辛伐他汀组：0.824±0.05，对照组：0.654±0.06，P<0.05)。

2.3 肝酶升高与相关危险因素分析

将肝酶升高与患者的基础疾病情况行回归分析发现，肝酶升高与患者的性别、年龄、基础肝酶水平、所用药物以及药物剂量无显著相关关系（P>0.05）。

3 讨论

3.1 他汀的代谢途径

口服后，他汀经肠上皮细胞的被动转运和主动转运[三磷酸腺苷（ATP）结合盒式（ABC）家族膜转运蛋白和溶性载体（SLC）家族膜转运蛋白参与主动转运]进入血循环。他汀的主要代谢器官是肝脏和肾脏，其中肝脏的作用更大。在他汀的代谢过程中，产生催化作用的酶主要是细胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）转移酶（UGT）家族。主要排出途径是ABC家族膜转运蛋白介导的经胆汁排出。亲水他汀（如普伐他汀）须经主动转运进入肝脏，较少经CYP家族代谢而经肾脏排出，而亲水性差的他汀的转运方式主要是被动扩散，然后经胆汁排出[6]。

3.2 药物性肝病的发生机制

如许多药物一样，肝脏也是他汀类药物的重要代谢场所。肝脏内参与药物代谢的酶的活性影响药物在体内的代谢。不同的药物通过不同的机制影响肝脏，药物可直接损伤肝细胞或通过活性中间体经过非免疫或免疫机制引起肝脏病变。部分药物性肝病是由药物本身的毒性所致，常与药物剂量相关，属可预测的损伤；部分是由特应性反应所致，主要发生于特异性代谢体质和特异性免疫体质人群中，作用机制不十分明确，难以预测。他汀类药物引起肝脏损害的机制不十分明确，可能与特异性特质有关[7]。

3.3 他汀产生肝毒性的发生机制

可能是：（1）作用于线粒体某些环节，使甲-羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量受到抑制，导致细胞能量耗竭死亡；（2）他汀类药物可能减少法呢醇及异戊二烯合成，而法呢醇与异戊二烯是合成某些蛋白质的必须物质；（3）他汀类药物可能引起细胞内钙离子浓度增加而引起细胞死亡；（4）他汀类药物使胆固醇的合成减少导致细胞膜的通透性及不稳定性增加；（5）他汀类药物通过细胞色素P450的同工酶3A4所代谢，故应避免抑制细胞色素P450代谢途径的药物与他汀类药物合用，使肌肉毒性明显增加。与服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一是由于所有降脂药物的药代动力学效应，表现为无症状性的剂量依赖性的肝酶水平升高；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害，急性肝衰竭罕见。前者与胆固醇降低本身有关，随着继续药物治疗，升高的肝酶水平会逐渐下降，大多数服用他汀类药物后肝酶升高的患者属此类情况；而后者十分罕见，即使监测肝功能也不一定能够预防严重的肝损害[8]。

3.4 他汀引起肝损害的预防

在应用降脂药物之前，应全面了解患者情况，尤其是了解肝脏功能及其影响因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否饮酒及每日饮酒量，是否有代谢综合征，是否合并其他疾病等。

如患者肝功能不正常，出现ALT及TBil升高等，则应进一步了解肝功能异常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，应按照乙型或丙型病毒性肝炎的治疗指南进行治疗。如肝脏功能较差，应加强抗炎、护肝治疗，待肝功能恢复并稳定后再开始必要的降脂治疗。

饮酒者应戒酒。在应用他汀降脂药物的同时，应尽可能减少合并用药，以减少降脂药物与其他药物的相互作用，避免加重肝脏损害。

对于有肝病史和（或）大量饮酒史的患者及老年患者，如果必须接受药物降脂治疗，宜从小剂量开始，密切并定期监测肝脏功能，必要时调整剂量甚至停药[9]。

4 结论

随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国FDA批准上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症(在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效)。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。儿童、孕妇、哺乳期的妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药物。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。

目前，他汀类药物降脂效果显著，同时具抗炎等多种对心血管有利的功用，但广大医务工作者对它可能引起的肝脏损害过于关注而影响了它的应用。本次试验观察证明他汀药物在治疗高脂血症过程中，会对肝功能造成一定影响，但在调整剂量的情况下，继续应用他汀类药物，适当应用保肝药物，患者的转氨酶会逐渐地下降甚至降至正常。而各人不同影响程度有待进一步调查评价。他汀类药物能降低冠心病的发病率和死亡率已是学术界的共识，SPARCL研究则进一步证实了其在缺血性脑血管病2级预防中的作用，目前他汀类药物在心脑血管疾病治疗中基本上是常规用药，处方量很大，虽然服用他汀类药物副作用发生几率很小，但这种大量应用必然会在一些特殊个体发生，医生头脑中一定要有这个概念。

总之，在强调降脂治疗使患者获益的同时，应关注其引起的不利影响。

[1]温晓娜,刘文生,毛静怡.他汀类药物的不良反应及防治[J].药物不良反应杂志,2000,27(3):214.

[2]陈灏珠.内科学[M].4 版.北京:人民卫生出版社,1977.476.

[3]范建高,蔡晓波.他汀药物肝脏安全性问题[J].中华心血管病杂志,2007:6.

[4]齐鲁医学杂志[J].2006,6,21(3).Med J Qilu[J].2006,6,21(3).

[5]Chalasan N.Stains and hepatotoxicity：focus Oll patients withfatty liver[J].Hepatotogy,2005,4l(4):690-695.

[6]蔡晓波,范建高.美国脂质协会他汀药物肝脏安全性评估简介[J].药品评价,2007,4(2):82-90.

[7]吴腾.辛伐他汀不良反应1例[J].首都医药,2004,14:36.

[8]Nissen SE ，Tuzcu EM,Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis.JAMA，2004，291：1071-1080.

[9]Cannon CP，Braunwald E，Mc Cabe CH，,et al.Comparision of Intensive and Moderate Lipid-lowering with Statins after Acute coronary syndromes.N Engl J Med，2004，350:1-10转贴于 中国论文下载中心http://www.studa.net.