抗肿瘤药卡巴他赛的合成

李 靖，姚全兴，王信见，陈 波

（重庆泰濠制药有限公司，重庆400039）

卡巴他赛（Ⅰ），英文名 Cabazitaxel，化学名（2α，5β，7β，10β，13α）－4－乙酰基－13－｛（2R，3S）－3［（叔丁基氧基羰基）氨基］－2－羟基－3－苯丙酸｝－1－羟基－7，10－二甲氧基－9－氧代－5，20－环 氧 紫 杉 烷－11－烯－2－苯 甲 酰 氧 基－丙烷－2－酮，是由赛诺菲－安万特公司研发的紫杉烷类微管抑制剂抗肿瘤药，与泼尼松联用治疗晚期前列腺癌，2010年6月17日美国FDA批准上市。

鉴于卡巴他赛的原有合成路线耗时长、效率低、产品纯度不高，作者参考有关类似物制备方法［1－3］，提出了新的卡巴他赛合成路线：10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化，生成C－7，C－10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）；将Ⅲ与（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合，生成化合物 N－叔丁氧羰基－（2R，3S）－3－苯基－O－（1－乙氧基乙基）异丝氨酸－7，10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）；Ⅴ通过酸性条件脱去1－乙氧基乙基得到卡巴他赛（Ⅰ）。具体的合成路线如图1所示。

1 实验

1．1 试剂

10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ，天津信汇制药有限公司；硫酸二甲酯，成都金山化学试剂有限公司；（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯，上海贝美医药科技有限公司。

1．2 合成

1．2．1 C－7，C－10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）的合成

将化合物Ⅱ5．45g（10mmol）溶于110mL无水四氢呋喃中，降温至－30℃，滴加双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液16．4mL，滴加结束后，再滴加硫酸二甲酯2．85mL（30mmol），滴加结束后，自然升温反应过夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液55mL、20%冰乙酸水溶液33mL，将反应液蒸馏至干。在蒸干品中加入二氯甲烷160mL和饱和氯化钠110mL溶解后，萃取分层，收集有机层，蒸馏后得粗品4．9g，粗品经过硅胶柱层析［洗脱液：乙酸乙酯－正己烷（2∶1，体积比）］分离，得类白色固体即化合物Ⅲ3．7g，纯度94．4%。

1．2．2 N－叔丁氧羰基－（2R，3S）－3－苯基－O－（1－乙氧基乙基）异丝氨酸－7，10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）的合成

将化合物Ⅲ2．86g（5mmol）和Ⅳ2．68g（8mmol）溶于52mL N，N－二甲基甲酰胺溶液中，降温至－40℃，加入NaH 0．19g，搅拌10min后滴加双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液3．8mL，滴加结束后，控制温度－30～－20℃反应过夜，然后加入20%冰乙酸水溶液4mL，蒸干后用乙酸乙酯60mL溶解，再加入饱和氯化钠溶液45mL萃取分层，收集有机层，蒸干后得类白色固体即化合物Ⅴ3．2g，纯度71．2%。

图1 卡巴他赛合成路线Fig．1 The synthetic route of cabazitaxel

1．2．3 卡巴他赛（Ⅰ）的合成

将化合物Ⅴ5．87g（5mmol）用甲醇和冰乙酸的混合溶液（1∶1，体积比）120mL溶解，控制温度50～60℃反应3h，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯100 mL溶解，再加入饱和氯化钠溶液70mL萃取分层，有机层蒸干得白色固体即卡巴他赛粗品4．2g，纯度81．2%。将粗品用甲醇84mL溶解，再加入纯化水210 mL精制，得白色晶体即卡巴他赛（Ⅰ）3．8g，纯度99．36%。

2 结果与讨论

2．1 目标化合物表征

2．2 讨论

专利USP 5847170报道的卡巴他赛合成路线见图2［1－3］。

由图2可知，该工艺路线在引入C7，C10位的保护基团时步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用了强腐蚀性溶剂氢氟酸，不利于工业化生产；在C13位引入侧链基团时，使用大量的有机溶剂，导致生产成本大幅上升；整个反应耗时较长，反应效率较低，产品纯度不高。

本研究提出的合成工艺将化合物Ⅱ的C7位羟基和C10位羟基同时甲基化，与原有合成路线相比，反应步骤从6步减少到3步，大幅缩短了反应周期，更易于工业化生产。

3 结论

合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛，合成路线为：10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化，生成 C－7，C－10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）；将Ⅲ与（3R，4S）－3－（1－乙氧乙氧基）－2－氧－4－苯基－吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合，生成化合物 N－叔 丁 氧 羰 基－（2R，3S）－3－苯 基－O－（1－乙 氧 基 乙基）异丝氨酸－7，10－二甲基－10－脱乙酰巴卡亭Ⅲ－13－酯（Ⅴ）；Ⅴ通过酸性条件脱去1－乙氧基乙基得到目标化合物，总收率（基于Ⅱ）约30%，纯度99．36%。该合成方法耗时短、步骤少，易于工业化应用。

［1］Wang M J，Li C，Yin D L，et al．A mild and efficient approach for the deprotection of silyl ethers by sodium periodate［J］．Tetrahedron Letters，2002，43（48）：8727－8729．

［2］Scudiero D A，Shoemaker R H，Paul K D，et al．Evaluation of a soluble tetrazolium／formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines［J］．Cancer Res，1988，48（17）：4827－4833．

［3］Herve B，Jean－Dominique B，Alain C．Taxoids，their preparation and pharmaceutical compositions containing them［P］．USP 5 847 170，1998－12－08．

图2 专利USP 5847170报道的卡巴他赛合成路线Fig．2 The synthetic route of cabazitaxel reported by patent USP 5847170