多发性硬化的诊断

张星虎

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于20～40岁，女性多见，其显著特点为时间上的多发性（多次发作）及空间上的多发性（多个病变部位），呈慢性发作性病程，晚期病情进展较快，是致残率较高的疾病，严重影响患者生活质量。近年来，新的免疫治疗药物如干扰素－β用于治疗MS，该药能降低MS的复发次数［1］，特别是其用于临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）能够降低CIS的临床确诊MS（clinically definite MS，CDMS）转化率［2］。这些结果表明，早期诊断、早期治疗MS能够改善预后，而MS的早期正确诊断是核心。即使MRI新技术的应用以及MS诊断标准的不断修订，临床上仍然大量存在将MS误诊为其他疾病以及将其他疾病误诊为MS的情况，说明MS诊断的难度较大。其主要根源是MS临床表现的多样性以及缺乏特异性生物学检测指标。基于此，MS诊断仍然应强调临床诊断，特别应该强调排除其他疾病［3］。

1 MS的临床特点

MS的病理改变主要为脑、脊髓及视神经（因为其髓鞘形成细胞为少突胶质细胞）的髓鞘脱失导致相应的神经传导功能障碍。由于脱髓鞘病变的空间多发性，导致临床表现的多样性，临床症状及体征取决于CNS受累的部位（大脑半球白质、中脑、脑桥、延髓、脊髓、视神经）。MS常见表现有视力下降（单眼或双眼）、复视、共济失调、肢体麻木无力、二便障碍等；因为病变主要累及白质，很少出现如癫痫、失语、智能减退等灰质或核团受累的表现。MS患者在疾病晚期也可以伴有情感或认知障碍。特别应强调的是，患者在发生髓鞘脱失的同时，机体也启动髓鞘修复机制，这点对临床诊断MS也很重要。临床常遇到患者自述曾经出现过神经功能障碍，未给予治疗或按其他疾病治疗而症状减轻或消失，本次以典型的脱髓鞘事件就诊，医生应慎重考虑前次表现是否为脱髓鞘事件。因此，在临床诊断MS采集病史时应仔细甄别既往神经功能障碍是否为脱髓鞘事件，有助于确定是否为炎性脱髓鞘病及相关分型。

2 MS相关实验室检查

MS的实验室检查有助于支持临床诊断，但不能过分夸大其诊断价值，特别是应杜绝仅凭影像学表现或脑脊液检测结果进行MS诊断的情况。通常情况下，MS的实验室检查包括3个方面：支持诊断检查、排他诊断检查及治疗评价相关检查。支持诊断检查包括头或脊髓MRI、诱发电位〔视觉诱发电位（VEP）、脑干诱发电位和体感诱发电位（SEP）〕、脑脊液免疫学检查〔寡克隆区带（OB）或24h鞘内IgG合成率〕等。排他诊断检查项目很多，主要应强调与视神经脊髓炎（NMO）相关的水通道蛋白4（AQP4）抗体检测，与系统性自身免疫病（包括干燥综合征、白塞病或系统性红斑狼疮等）相关的自身抗体检测。治疗相关检查又分有效性检查及安全性检查，前者包括 MRI、诱发电位、OCT等，后者包括血常规、血生化（肝肾功能）等。

MRI在MS诊断中具有非常重要的价值。它不仅有助于MS的诊断，也有助于了解病灶的活动性，是新药临床试验的重要评价指标。MS在MRI典型表现：病灶大小＞3mm（T2W），圆形或椭圆形，分布于近皮层、天幕下、脑室周围，多发T2W高信号病灶，部分病灶伴有Gd强化，强化呈环状或半环状。2003年，美国神经病学学会（AAN）指南介绍了MRI在可疑 MS患者的使用价值［4］：在CIS患者，MRI T2像发现3个以上白质病灶是未来7～10年发展为CDMS的极为敏感的预测指标（A级推荐）；CIS后（及基线 MRI评价后）3个月以上出现新的T2病灶或Gd－增强病灶对以后发展为CDMS具有高度预测价值（A级推荐）；具有以上MRI异常表现的CIS患者，诊断为其他疾病而非MS的可能性很低（A级推荐）。

诱发电位可以发现亚临床病灶，也是MS常用的检查手段。2000年，AAN指南介绍了诱发电位在 MS诊断中的应用价值［5］：（1）VEP检查很可能对发现患者发展为CDMS的危险性增加有帮助（ANN指南，Ⅱ级证据）。（2）SEP检查可能对发现患者发展为CDMS的危险性增加有帮助（可选用，Ⅱ级证据）。（3）目前证据尚不能推荐脑干听觉诱发电位（BAEP）作为一项判断患者发展为CDMS的危险性增加的有用检查（ANN指南，Ⅱ级证据）。

CSF检查对MS诊断及鉴别诊断均有帮助。一般而言，MS患者CSF白细胞＜50个／mm3，蛋白＜100mg／dL，OB可为阳性，24h鞘内IgG合成率增加。值得注意的是，OB并非MS的特异性指标，其他慢性感染也可以阳性，在临床高度怀疑MS的患者，OB阳性更支持诊断。然而，亚洲报道的MS OB阳性率低。

3 MS诊断标准的演变

1983年制定了Poser诊断标准［6］，该标准将诊断分为4种情况：临床确定、实验室确定、临床可能、实验室可能。该标准引入诱发电位、脑脊液免疫学指标作为重要的诊断依据，应用较为广泛，但是在亚洲地区，OB阳性率低，对实验室确定MS及实验室可能MS的诊断帮助不大。

随着MRI技术的广泛使用，MS的诊断更加依赖MRI。基于此，2001年制定了 McDonald诊断标准［7］，该标准将诊断分为确诊 MS（完全符合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现）、可能MS（不完全符合标准，临床表现怀疑MS）及非MS（在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断）。该诊断标准的特点是突出了MRI在MS诊断中的作用，特别是MRI病灶在时间及空间上的多发性，对于MS早期诊断更有价值，而且该标准中特别提出了原发进展型MS的诊断。与Poser标准相似，McDonald标准将发作定义为具有MS所见到的神经功能障碍，临床表现包括主观描述或客观体征，最少持续24h，应排除假性发作或单次发作性表现。两次发作间隙＞30d。MRI空间多发性的证据（必须具备下述4项中的3项）：（1）1个Gd强化病灶或9个长T2信号病灶（若无 Gd强化病灶）；（2）1个以上幕下病灶；（3）1个以上邻近皮层的病灶；（4）3个以上室旁病灶（1个脊髓病灶等于1个脑部病灶）。MRI病灶在时间上呈多发性的证据：（1）临床发作后至少3个月行MRI检查在与临床发作病灶不同的部位发现Gd强化病灶；或（2）在3个月检查无Gd强化病灶，之后3个月复查显示Gd强化病灶或新发现的T2病灶。

2005年，对2001年颁布的McDonald标准进行了修订［8］。首先在MRI病灶中，将脊髓病灶与天幕下病灶视为具有同等价值，1个脊髓增强病灶等同于1个脑部增强病灶，1个脊髓T2病灶可代替1个脑内病灶；其次，对于MRI时间多发性的证据，临床发作30d后出现新的T2病灶；其三，病灶大小必须≥3mm；最后，CSF阳性不再作为原发进展型 MS（primary－progressive MS，PPMS）必不可少的条件。

2010年修订的McDonald诊断标准能够较为快速诊断 MS［9］（表1），与过去诊断标准相比其敏感性及特异性相同，但简化了诊断过程，所要求的MRI检查次数减少（取消了MRI检查时间间隔的限制），对MRI时间上及空间上多发性的标准也进行了修改。

4 MS与NMO的关系

NMO最早是由Devic于1894年提出，是指双侧视神经炎和脊髓炎在短期内相继发生的单相性疾病。对NMO是独特的脱髓鞘疾病还是MS的一个亚型一直存在争议。日本学者曾提出视神经脊髓型 MS（OSMS）的概念，但西方学者仍提出NMO应独立于经典的MS。1999年Wingerchuk等［10］提出了 NMO 诊断 标准。Misu等［11］于2002年提出的NMO诊断标准：临床上选择性累及脊髓和视神经；随访超过5年重复MRI检查未发现视神经和脊髓之外的病变。近年来，对NMO又有一些新的认识，首先NMO也可以出现视神经和脊髓以外其他中枢神经系统结构的累及，包括脑干、小脑、大脑半球等，但不满足MS MRI标准［12］。有学者提出，NMO－IgG已经被证实是NMO较为特异的一项免疫标记物［13］。因此2006年 Wingerchuck等［14］对1999年提出的NMO诊断标准进行了修改（表2）。

2007年，Wingerchuck等［15］在NMO基础上提出了 NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders）的概念，包括的疾病有复发性脊髓炎（MRI病灶≥3个脊柱节段）、复发性视神经炎、伴系统性自身免疫病的视神经炎或脊髓炎、伴脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。

表1 McDonald诊断标准（2010）

表2 Wingerchuk等提出的NMO诊断标准（2006）

5 CIS

CIS概念的提出与近年来疾病修正治疗（disease modifying treatment，DMT）的使用密切相关，研究显示对于CIS患者早期使用DMT可明显降低CIS转变为CDMS的比率，并改善预后［16］。

CIS系指首次因中枢神经系统炎性脱髓鞘事件而导致的一组临床综合征，临床既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。病灶特点为时间上的孤立，并且临床症状持续24h以上。据资料显示一半以上的CIS患者最终发展为MS。CIS患者中，易发展为MS的表现包括运动系统受累、共济失调、MRI显示颅内多发病灶，预后良好者多表现为只有感觉症状、临床症状完全缓解、5年后仍没有活动障碍、MRI表现正常等。

6 MS诊断中应注意的问题

综上所述，在MS诊断中应该强调如下几点：（1）脑内病灶的数目是观察的一个方面，更重要的是观察病变的分布、病灶的活动性及病灶特点，病灶有时间上或空间上多发，不能用其他病因来解释，尤其要重点观察近皮层病灶、脑室旁病灶、幕下病灶、胼胝体病灶；（2）CSF OB／24hIgG合成率应统一检测方法，实现检测标准化，使患者之间资料具有可比性；（3）为了减少误诊，应全面进行相关方面的检查包括自身抗体、ANCA、RF、抗“O”、ACE、ESR、特殊感染检查（包括HIV、梅毒、HBV、HCV）、脑血管病相关检查〔经颅多普勒（TCD）、血脂、血糖、血管B超、数字减影血管造影（DSA）〕等；（4）加强随访，关注病情演变并根据病情不断修订诊断。

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