氧氟沙星滴鼻剂制备方法的改进及质量控制*
2013-08-06陈贵起李维超吴家鑫
陈贵起,李维超,吴家鑫
鼻炎是常见的疾病,多继发于上呼吸道感染,如不加紧治疗可进一步引起中耳炎、咽炎及支气管炎等,因此,如何控制鼻炎成为临床上一个重要的课题[1]。鼻窦炎是临床的常见病、多发病,病程长、易复发,滴鼻剂的使用对该疾病的治疗非常重要[2]。临床上用氧氟沙星滴鼻剂治疗细菌性鼻炎也有不少的报道。氧氟沙星滴鼻剂在国内的期刊中已有报道,试验中用β-环糊精先包合用醋酸溶解的氧氟沙星后,再用氢氧化钠调pH。通过含量测定、回收率试验、稳定性观察等确定该溶液的质量稳定可靠。
1 仪器与试药
1.1 仪器 岛津UV-2450型紫外分光光度计(日本);FE20型实验室pH计[梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司];XS-205实验室分析天平;The Fish Modol 210渗透压计(美国)。
1.2 试药 氧氟沙星对照品(中国药品生物制品检定所,批号 130454-200905,含量:98.8%);氧氟沙星(台州市新星医药化工有限公司,批号2010023),5%苯扎溴胺、氯化钠、纯化水均为药用标准;氯化钠注射液为天津大塚制药有限公司生产;β-环糊精为生化试剂;醋酸、氢氧化钠均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 溶剂的选择 氧氟沙星在氯仿中略溶,在醋酸中易溶,在稀酸及稀碱中略溶,故选用醋酸溶液为溶剂。
2.2 测定波长的选择 精密量取氧氟沙星对照液1 ml于100 ml量瓶中,加纯化水定容,在400~220 nm波长范围内记录紫外吸收图谱(见图1)。氧氟沙星在293 nm波长处有最大吸收,故选择293 nm作为测定波长。
3 处方与制备
3.1 处方 氧氟沙星3.0 g,β-环糊精3.0 g,氯化钠9.0 g,5%苯扎溴胺 16.0 ml,醋酸、氢氧化钠液适量,纯化水约1000 ml。
3.2 制备 将3.0 g β-环糊精用适量的热纯化水搅拌溶解;再将3.0 g氧氟沙星放入约20 ml纯化水中,继续搅拌着滴加10%醋酸使氧氟沙星完全溶解,并在不断搅拌下,细流加入β-环糊精溶液中,继续搅拌约5 min,加纯化水至约800 ml,在不断搅拌下,滴加10%氢氧化钠液调pH值,加纯化水至1000 ml,混匀,分装即得。
4 质量控制
4.1 性状 本品为无色或微黄的澄明液体。
4.2 鉴别 取含量测定项下的供试品溶液按分光光度法测定,在293 nm波长处有最大吸收[3]。
4.3 检查 pH为 5.5~6.5。渗透压为286~296 m·osm/kg(氯化钠注射液渗透压为287 m·osm/kg)。
4.4 其他 最低装量检查法、微生物限度检查法和滴鼻剂要求等应符合《中国药典》2010年版(二部)的规定[4]。
5 含量测定
5.1 标准曲线的绘制 精密称取经105℃干燥至恒重的氧氟沙星对照品20 mg,置100 ml量瓶中,加盐酸(0.1 mol/L)适量,振摇使溶解后,加盐酸至刻度,摇匀(成200 μg/ml的氧氟沙星对照品溶液)。精密取5、10、15、20和25 ml对照品溶液,分别置100 ml量瓶中,加0.1 mol/L 盐酸稀释成 10、20、30、40 和50 μg/ml的对照品溶液。以0.1 mol/L盐酸溶液为空白,在293 nm处测吸收度。记录各浓度的吸收度。以氧氟沙星的浓度为横坐标,吸收度为纵坐标作线性回归,得回归方程:A=0.774 C+0.2275(r=0.9931),氧氟沙星在10~50 μg/ml浓度范围内吸收度与浓度成良好的线性关系。
5.2 回收率试验 将0.3 g β-环糊精用适量的热纯化水搅拌溶解,加入处方量的氯化钠和苯扎溴胺溶解并混匀,再加入与制备氧氟沙星滴鼻剂等量的醋酸,加入10%氢氧化钠调 pH值至5.5~6.5,将溶液转入100 ml量瓶中,加纯化水定容,混匀,制成氧氟沙星的空白溶液。精密取5、10、15、20和25 ml对照品溶液,分别置100 ml量瓶中,加0.1 mol/L盐酸稀释成10、20、30、40 和50 μg/ml的对照品溶液。以氧氟沙星的空白溶液为空白液,在293 nm处测吸收度,记录各浓度的吸收度,每个浓度按同样方法共测定3份,记录每份氧氟沙星的吸收度。结果平均回收率为100.4%,RSD为0.61%。结果见表1。
5.3 样品的测定 精密量取氧氟沙星滴鼻剂15.0 ml于100 ml量瓶中,加纯化水定容,混匀,即为样品溶液。按同样方法再做4份,以氧氟沙星的空白溶液为空白液,在293 nm处测吸收度,按回归方程计算样品氧氟沙星的含量,结果见表2。
表2 氧氟沙星滴鼻液含量测定结果
5.4 稳定性观察
5.4.1 6个月内稳定性观察 取新配制的氧氟沙星滴鼻剂,于0、1、2、4和6月测定吸收度。结果表明,氧氟沙星滴鼻剂基本稳定。结果见表3。
表3 氧氟沙星6个月吸收度测定结果
5.4.2 与不加β-环糊精的滴鼻剂对照 不加β-环糊精的滴鼻剂以20%氢氧化钠调pH值至8时,滴鼻剂出现浑浊;而加β-环糊精的滴鼻剂用20%氢氧化钠调至pH 14时,仍未见浑浊,且放置30 d仍未见浑浊。
6 讨论
6.1 β-环糊精包合物具有增加药物的溶解度和稳定性、使液体药物粉末化、防止挥发性成分挥散、减少刺激、遮盖药物的臭味、增加生物利用度等作用。使用β-环糊精的目的就是增加氧氟沙星的溶解度。
6.2 采用本法制备的氧氟沙星滴鼻剂pH值为5.5~6.5,刺激性小,符合鼻腔用药的生理特点,具有良好的稳定性,可用于临床。
6.3 紫外分光光度法测定本品含量,操作简便、可靠。
6.4 试验所制备的氧氟沙星滴鼻剂,符合滴鼻剂的质量要求,且工艺简单,易于制备,质量可控,并可以用于工业化生产。
1 俞建,王飞,严伟.高效液相色谱法同时测定鼻灵滴鼻液中的三种主要成分的含量[J].中国现代应用药学杂志,2007,24(8):706
2 毛晨梅,蒋云,朱增燕,等.小儿用复方林可霉素滴鼻液的制备及质量控制[J].中国药房,2007,18(31):2443
3 王德华.氧氟沙星滴鼻剂的制备和临床应用.内蒙古中医药,2010,29(19):89
4 中国药典[S].二部.2010:附录89,附录107~116