rhEPO治疗急性脑梗死20例临床研究

刘式威刘政华吕霞梁军田庆华刘志刚

(1.解放军211医院神经内科，150080；2.解放军65426部队医院，150087)

急性脑梗死以溶栓治疗[1]效果最佳，但溶栓治疗对发病时间、医疗条件、梗死类型以及病人身体状况等有很高要求。许多病人因为种种原因不能进行溶栓治疗[2]。对这部分病人，如何在现有的常规治疗基础上，寻求更有效、更简便的治疗方法，成为神经科医生不断追求的目标。

EPO是由肾脏和胚胎肝脏产生的一种能促进红细胞生成的细胞因子。在临床上广泛应用rhEPO治疗多种原因所致的贫血，并取得了很好的效果。最近，由于其对神经组织的保护功能引起了临床和科研的极大兴趣，成为诸多学者的研究热点[3]。本文作者前期利用EBA、fibrinogen作为观测指标，从分子水平研究rhEPO对大鼠脑缺血再灌注损伤后血脑屏障的影响[4]，表明rhEPO对大鼠脑缺血再灌注损伤后血脑屏障及脑组织具有保护作用，为临床应用rhEPO治疗急性脑梗死提供理论支持。

本研究在常规治疗基础上，联合rhEPO治疗急性脑梗死，观察临床疗效，为临床更好地治疗急性脑梗死提供资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本资料男23例，女17例；年龄47～70岁，均符合急性脑梗死诊断标准，出血性脑梗死及有严重心肝肾功能损害者，严重高血压、血液病或出血倾向者均不能入选。发病时间均在72 h之内，经头颅CT或MRI检查证实。按随机原则分为rhEPO组和对照组各20例，两组患者的年龄、性别、发病时间、梗死面积、既往史、神经功能缺损程度评分等指标，经统计学处理，无统计学差异，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组仅给予常规治疗：血栓通500 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL，1次/d静脉滴注活血化瘀、改善循环；依达拉奉30 mg加入0.9%氯化钠注射液150 mL，1次/d静脉滴注抗自由基、脑保护；低分子肝素钠0.4 mL，2次/d皮下注射抗凝；拜阿司匹林100 mg，每晚1次口服抗血小板聚集，依病情适当给予控制血压、血糖及对症治疗。rhEPO组在常规治疗基础上加用rhEPO(华北制药金坦生物技术股份有限公司生产，批号：20000026)，3000 IU/次，皮下注射，2次/周。两组均14 d为一疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 NIHSS评分 主要采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，美国国立卫生院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)作为一种评价卒中患者神经功能缺损严重程度的量表，目前已得到广泛认可及应用。通过NIHSS评分可预测急性卒中患者的功能恢复情况，其分值越低表示治疗疗效越好。

1.3.2 BI指数评分 日常生活活动能力评定采用BI指数评分，BI评分是评价“能力”，包括10个与自我照顾和活动方面有关的评价。BI量表的基本分数为100分，分数越低，表明依赖性越明显。BI量表经过临床验证，具有良好的信度、效度及敏感度，能够全面、客观地反映中、重度卒中患者的日常生活能力，可以作为卒中患者残疾程度的评价指标。

1.3.3 FMA总分评定 肢体运动功能采用FMA总分评定，FMA评价法是国际上最早出现的脑卒中运动功能定量评定量表，也是应用最广泛的量表，具有较高的有效性和可靠性，分数越高，表明肢体运动功能越好。

1.3.4 疗效判定标准 根据1995年全国第四届脑血管学术会议制定的中国脑卒中临床神经功能缺损评分标准进行判断，基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级，可正常工作及操持家务；显效：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级，主要症状及体征明显好转，部分生活自理；好转：NIHSS评分减少18%～45%，肢体肌力提高1级或失语、偏瘫症状稍好转；无效：NIHSS评分减少＜18%，肢瘫失语等无好转，生活完全不能自理；恶化：功能缺损评分增加或死亡。所有患者治疗前后查血常规、电解质、肾功、肝功、血糖、血压，以了解治疗的副作用。

1.4 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件进行数据分析，两组间各项指标比较用t检验。

2 结果

2.1 两组NIHSS评分、BI指数及FMA总分评定 治疗前两组NIHSS评分、BI指数及FMA总分评分相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗14 d后再次评定两组BI指数及FMA总分评分均有所提高及NIHSS评分明显降低，但rhEPO组患者提高幅度更大，结果上看rhEPO组较对照组疗效好，经t检验两组差异有高度统计学意义(P＜0.01，表1)。

2.2 两组疗效比较 rhEPO组基本痊愈4例，显效10例，好转4例，无效1例，恶化1例，总有效率90.0%；对照组基本痊愈2例，显效8例，好转6例，无效2例，恶化2例，总有效率80.0%。两组比较有显著差异性，rhEPO组总有效率优于对照组(P＜0.01，表2)。

2.3 安全性评价 rhEPO组在治疗前及治疗第14天查血常规、血糖、肝肾功能、血压无明显变化，患者在治疗过程中未出现过敏反应、皮下及内脏出血等不良反应。

表1 两组患者治疗前后各项指标的评定结果比较(±s)

表1 两组患者治疗前后各项指标的评定结果比较(±s)

注：治疗后rhEPO组与对照组比较差异有高度统计学意义，★P＜0.01

NIHSS FMA BI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后rhEPO组 8.25±1.745.35±3.09★ 20.55±9.5135.10±5.34★ 39.3±2.97567.6±3.844★对照组 8.30±0.116.35±2.7620.50±10.4429.35±14.3139.5±2.89249.1±2.731组别

表2 两组治疗2周后临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

随着社会的进步，生活水平的提高，生活节奏的加快，脑血管病发病率有逐年增高趋势。特别是脑梗死成为仅次于癌症和心肌梗死的重大致死性疾病。急性脑梗死以溶栓治疗效果最佳，但溶栓治疗对发病时间、医疗条件、梗死类型以及病人身体状况等有很高要求。许多病人因为种种原因不能进行溶栓治疗。对这部分病人，如何在现有的常规治疗基础上，寻求更有效、更简便的治疗方法，成为神经科医生不断追求的目标。

EPO是由肾脏和胚胎肝脏产生的一种能促进红细胞生成的细胞因子。在临床上广泛应用rhEPO治疗多种原因所致的贫血，并取得了很好的效果。近年的研究发现[5]rhEPO对脑缺血具有神经保护作用，其作用机制可能包括抗谷氨酸兴奋毒性、调节NO的合成、抗氧化作用、抗炎作用、抗神经元凋亡、促进血管生成、促进神经元再生和神经营养作用等。朱灵等[6]的研究表明，在急性缺血性损伤时，脑部可产生内源性的EPO，但内源性EPO的神经保护作用明显不足，可能与脑缺血时新合成EPO的潜伏期太长，以致不能及时有效的发挥神经保护作用有关。后续研究发现[7]，大剂量外源性EPO可通过血脑屏障进入脑内发挥神经保护作用。在动物脑缺血模型的研究中，脑室内注射rhEPO，可使缺血损伤的海马CA1区神经元凋亡明显减少，并明显降低脑梗死范围[8]。腹腔注射rhEPO可以明显减小大鼠脑梗死的面积[9]。最近报道[10]，rhEPO鼻腔给药对大鼠局灶性脑缺血具有保护作用。这些发现为临床治疗脑缺血疾病解决了给药途径问题。随着基础研究的不断深入，国内外学者亦做了一些临床研究，证实静脉给予促红细胞生成素治疗脑梗死患者安全、有效[11-13]。

本文作者前期利用EBA、fibrinogen作为观测指标，从分子水平研究rhEPO对大鼠脑缺血再灌注损伤后血脑屏障的影响，表明rhEPO对大鼠脑缺血再灌注损伤后血脑屏障及脑组织具有保护作用，为临床应用rhEPO治疗急性脑梗死提供理论支持。

本研究结果显示：治疗前两组NIHSS评分、BI指数及FMA总分评分相近，差异无显著性。治疗14 d后再次评定两组BI指数及FMA总分评分均有所提高及NIHSS评分明显降低，但rhEPO组患者提高幅度更大，结果上看rhEPO组较对照组疗效好，两组差异有显著性。总有效率rhEPO组为90.0%，对照组为80.0%，两组差异有高度统计学意义。

本研究结果证实联合rhEPO治疗急性脑梗死，比单纯常规治疗疗效好，而且短期应用无引起血压升高、血栓形成等副作用。rhEPO有望为急性脑梗死的临床治疗提供新的治疗手段，有较好的临床应用前景。

[1]王国华，时丽.脑梗死超早期静脉溶栓12例分析[J].慢性病学杂志，2010，12(5)：456-457.

[2]王慧玲，曾庆鑫，王东.尿激酶溶栓疗法治疗脑梗塞并发颅内出血因素分析[J].中国冶金工业医学杂志，2007，24(2)：152-153.

[3]周铁柱，王薇，胡晓颖，等.rhEPO对局灶性脑缺血再灌注脑损伤保护机制的研究[J].中国老年学杂志，2010，30(9)：1255-1256.

[4]刘式威，刘政华，吕霞，等.重组人促红细胞生成素对大鼠脑缺血再灌注损伤后血脑屏障内皮屏障抗原及通透性的影响[J].第二军医大学学报，2011，32(7)：802-804.

[6]朱灵，汤永红，袁旭光，等.促红细胞生成素对大鼠脑缺血后神经元凋亡及热休克蛋白27和血管内皮生长因子表达的影响[J].中国动脉硬化杂志，2007，15(2)：97-100.

[7]Dawson TM.Preconditioning mediated neuroprotection through erythropoietin[J].Lancet，2002，359(9301)：96-97.

[8]Zhang F，Signore AP，Zhou Z，et al.Erythropoietin protects CA1 neurons against global cerebral ischemia in rat：potential signaling mechanisms[J].JNeurosciRes，2006，83(7)：1241-1251.

[9]Li Y，Lu Z，Keogh CL，et al.Erythropoietin-induced neurovascular protection，angiogenesis，and cerebral blood flow restoration after focal ischemia in mice[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27(5)：1043-1054.

[10]Yu YP，Xu QQ，Zhang Q，et al.Intranasal recombinant human erythropoietin protects rats against focal cerebral ischemia[J].Neurosci Lett，2005，387(1)：5-10.

[11]Ehrenreich H，Hasselblatt M，Dembowski C，et al.Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial[J].Mol Med，2002，8(8)：495-505.

[12]李天民，郑慧雅，史宝林，等.促红细胞生成素治疗老年急性脑梗死的疗效分析[J].天津医药，2009，37(9)：773-774.

[13]任丁，吴云虎，王凯华.促红细胞生成素治疗95例急性脑梗死的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志，2010，13(3)：38-39.