制药企业洁净厂房高效过滤器PAO检漏方法的探讨

任剑生 李福海 陈延华

（山东齐都药业有限公司，山东 255400）

随着2010版药品生产质量管理规范（GMP）和《GB50591－2010 洁净室施工验收规范》的实施，对制药行业洁净生产区的要求越来越严格和规范，洁净室从过去十万级、万级、百级的名称更改为现在的A、B、C、D 级四个等级[1]，也反映出原先处于落后的我国制药行业正在逐步向国际标准靠拢，而这一切的目的都是为了保障广大人民群众的用药安全，促进制药行业的良性快速发展。

优质的产品离不开优质的生产环境，在制药行业里为满足洁净区的工艺参数要求需要众多的公用设施协同工作，而医药洁净室中最重要的就是高效过滤器。高效过滤器（HEPA）一般是指对粒径大于等于0.3μm 粒子的捕集效率在99.9%以上且气流初始阻力在250Pa 以下的空气过滤器[2]，通常作为制药企业洁净车间空调系统的末端过滤装置，用以向洁净室提供符合要求的洁净空气。洁净室能否达到和保持设计的洁净级别在一定程度上与高效过滤器的性能及其正确的安装方式息息相关。因此，对洁净生产车间的高效过滤器进行现场检漏测试，确保其符合要求，是保证车间洁净环境级别的重要检测手段。

1 高效空气过滤器的溯源

空气过滤器的原型是人们为保护呼吸而使用的呼吸保护器具。据记载，早在一世纪的罗马，人们在提纯水银的时候就用粗麻制成的面具进行保护，主要是作为呼吸保护器具用于一些危险的行业，如有害化学品的生产。空气过滤器的迅速发展是与军事工业和电子工业的发展紧密相关的。在第一次世界大战期间，由于各种化学毒剂的使用，以石棉纤维过滤纸作为滤烟层的军用防毒面具应运而生。玻璃纤维过滤介质用于空气过滤于1940年10月在美国取得专利。50年代，美国对玻璃纤维过滤纸的生产工艺进行了深入的研究，使空气过滤器得到了改善和发展。60年代，高效过滤器问世；70年代，采用微细玻璃纤维过滤纸作为过滤介质的高效过滤器，对0.13μm 粒径的粒子过滤效率高达99.9998%。1964年我国建筑科学研究院空调所与相关科研部门合作，研制开发了我国第一台高效空气过滤器，填补了中国空气净化工业的空白。

2 高效过滤器检漏的目的

无 论 是FDA、EMEA GMP 还 是 我 国2010版GMP的规范都对厂房、辅助设施、设备等提出了必须进行设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的4Q 文件管理措施，高效送风口作为制药企业控制洁净度的一个重要设备，也必须进行相应的验证测试与确认。目前国际上比较通行的验证方法是对高效送风口进行PAO 泄漏验证测试，并且这种方法得到了生物制药行业相关各方的共同认可。高效过滤器产品出厂前的过滤效率一般由生产厂家在生产过程中进行检测，出厂时附有过滤器的过滤效率报告单和出厂合格证书。当工程公司从不同的生产厂家采购高效送风口和高效过滤器，经过运输和安装后，这个保证洁净区域内洁净度的最重要设备是否存在灰尘与细菌的泄漏就需要进行现场检验验证。通过检查送风静压箱体、高效过滤器滤芯和密封垫等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装过程中存在的缺陷，采取相应的补救措施，来保证生产区域的洁净级别达到要求。

图1 高效过滤器和密封垫

3 PAO 气熔胶检漏方法的原理

以往采用的DOP（邻苯二甲酸二辛脂）因被怀疑致癌性而退出市场，现在一般采用PAO（聚烯烃）做发烟源，PAO 发生器可分为热发生和冷发生两种，热发生器是利用蒸发冷凝的原理，被雾化的气溶胶粒子用加热器蒸发，并在特定条件下冷凝成微小液滴，去掉过大和过小的液滴后留下0.3μm 左右的雾状PAO 进入送风管，粒径分布在0.1μm～0.3μm。冷发生器是指利用压缩空气在液体中鼓气泡，经laskin 喷管飞溅产生物态的多分散相PAO 气溶胶，最大分布粒径在0.65μm 左右。对于高效送风口的验证必须采用热PAO 发烟法，这种方法发出的气溶胶主要粒径范围如下：

粒子数量99.9%其粒径是小于 1.000 μm

粒子数量99.6%其粒径是小于 0.450 μm

粒子数量81.8%其粒径是小于 0.275 μm

粒子数量23.8%其粒径是小于 0.175 μm

即大约81.8%的灰尘粒子其粒径介于0.175 μm～0.275 μm之间，而且呈多分散相正态分布状态。按照EN1822 标准，这个粒径也非常接近于高效过滤器测试用的最易穿透粒径（mpps）点，因此，这种送风口泄漏验证方法非常准确。

4 高效过滤器的检漏过程

确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏，主要是在现场对以下几处进行测试：送风静压箱体、高效过滤器滤芯和密封垫等处。

图2 b 新型静压箱

4.1 在待测高效过滤器上游侧引入PAO 气溶胶

对于洁净空调系统中的高效过滤器,为了使气溶胶到达高效过滤器时的浓度均匀，可将一定浓度的气溶胶直接从系统风机的负压一侧引入，如要从风管中引入，则应在距高效过滤器至少10 倍风管直径处引入（见图3），并尽量减少拐弯（美国环境科学和技术学会）。在检漏过程中注意要保持这个质量浓度稳定。

图3 正在发烟中的PAO 发烟器

4.2 气溶胶检漏仪器的设置

按照气溶胶光度计操作要求进行初始化。将设备的采样管与高效过滤器静压箱上的采样口相连，测量上游气溶胶的浓度。按照气溶胶发生器操作要求调节发生的气溶胶浓度，使上游气溶胶浓度达到20μg/L～80μg/L，但高于80μg/L 长时间检测会造成过滤器污染堵塞。

图4 PAO 检漏仪质量浓度测定

4.3 扫描检漏

拆下高效过滤器的散流板，对整个滤器面、滤器与边框之间及边框与静压箱之间进行扫描。扫描时采样头距滤器面约2.5cm，扫描速度不超过2cm/s。扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠[3]。检测过程中，若有数值异常，表明有泄漏，泄漏处经处理后再进行扫描巡检。检查一个过滤器约为5min左右，在测试的过程中，应经常确认上游气溶胶的浓度，确定其发烟及空调送风系统的运行处于正常状态（见图4、图5）。

图5 洁净厂房PAO 检漏实例

4.4 结果判定及处理

检漏时高效送风口必须已通过送风量检测并达到设计风速的80%～120%之间，检漏时将采样口放在离被检过滤器表面2cm～3cm 处，宜以1.5cm/s（2.83 L/min）或2cm/s（28.3L/min）的速度移动，对被检过滤器进行扫描。高效过滤器泄漏率应小于等于0.01%。高效过滤器滤料泄漏处允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1%，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5%，否则必须进行更换[3]（GB50591-2010 洁净室施工及验收规范）。以过滤效率为99.99%的高效过滤器为例，其穿透率为0.01%；C 级区泄漏率的最大值为穿透率的两倍即0.02%，D 级区泄漏率的最大值为穿透率的三倍即0.03%[4]（GB50073-2001 洁净厂房设计规范），以PAO 发烟器的浓度显示值为20 μg/L 举例，

C 级区的合格标准（即光度计读数）为：

20×0.02%＝0.004 0 μg/L

同样D 级区的合格标准（即光度计读数）为：

20×0.03%＝0.006 0 μg/L

上面的数值为合格的最低限度，检测过程中若有数值大于以上数字则为不合格（泄漏点），需进行整改。

图6 PAO 检漏光度计测量实例

4.5 高效过滤器的检漏周期

FDA 在无菌药品生产指南中建议对于无菌制剂生产车间每6 个月进行一次检漏，我国在GMP 验证指南中建议通常12 个月一次，ISO14644 对已安装高效过滤器的泄漏检测，建议的最长时间周期为24个月。

5 高效过滤器检漏的危害

以往高效过滤器采用丁基橡胶密封垫的密封方式与施工安装人员的素质和水平有相当大的关系，其工作的责任心对高效过滤器的泄漏合格率造成了很大的影响，通常的安装合格率小于65%，不过随着国家对PAO 检漏方法标准的出台，高效过滤器的构造也产生了变化，出现了专用的液槽式密封形式（采用液槽果冻胶替代丁基橡胶密封垫），其安装合格率有了很大的提升，但需注意的是，PAO 毕竟是一种化工类基础油性的物质，检漏的时间越长，PAO 烟雾中的大微粒对高效过滤器的堵塞就会越严重，会大大缩短高效的使用寿命，这一点在检漏的过程中是必须要注意的。

总之，对高效过滤器进行检漏测试是国家的强制性要求，是保证药品洁净生产环境的必备检测手段，必需以一种认真的、负责的态度去积极应对。

[1]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79 号）.2011.

[2]GB50073-2001 洁净厂房设计规范[S].

[3]GB50591-2010 洁净室施工及验收规范[S].

[4]张丽，林春莲.高效过滤器DOP 检漏法在医药工业洁净室检测中应用[J].黑龙江科技信息，2012(5):27-30.