他克莫司治疗类固醇抗性自身免疫性肝炎的临床疗效分析

黄志杰，许正锯，曾翠萍

（中国人民解放军第180医院肝病中心，福建 泉州 362000）

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)是一种免疫介导的慢性肝炎，高加索人种的发病率约为17/10万[1]，国内发病率尚未有大规模的统计，但就文献报道与临床实践来看，国内发病率比欧美要低很多[1-2]。在我国，AIH多见于中老年女性，以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高γ-球蛋白血症、肝组织学特征学改变(界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变)以及对免疫抑制治疗应答为特点[2]。目前的标准疗法是泼尼松联合硫唑嘌呤[1-8]，但是国外文献报道有15%～20%的患者对此疗法不能耐受或应答不完全[1,4-7,9]。而对此类患者的治疗尚无公认的标准可依[2,3,5-9]。

他克莫司是高度亲脂的大环内酯类抗生素，与环孢霉素具有相同的靶点。国外已有少量报道提示了它在治疗高加索人种AIH患者(包括类固醇抗性AIH患者)时的疗效[10-14]，但国内尚无相关研究和报道。本文旨在通过分析我院使用他克莫司治疗类固醇抗性AIH患者的临床资料，对其安全性和有效性进行评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2007年1月至2012年12月间12例于我科使用他克莫司治疗的类固醇抗性AIH病例。

1.2 纳入标准 (1)根据1999年国际自身免疫性肝炎组织(IAIHG)制定的指南[15]，所有患者均确诊为AIH；(2)均具有泼尼松联合硫唑嘌呤的治疗史，但应用此方案治疗至少6个月后，仍出现2次以上的转氨酶异常升高；(3)均因为对泼尼松不耐受而减少药物使用量或停药，导致应答不完全。所有患者在使用类固醇治疗时，泼尼松的起始剂量为30 mg/d，4周内逐渐减量至10 mg/d时仍不耐受，随后根据临床和生物化学反应对剂量作出调整，在达到最高耐受剂量或停药时出现病情反复。

1.3 排除标准 (1)合并其他免疫性疾病(类风湿关节炎、桥本病、干燥综合征等)；(2)合并肝硬化失代偿；(3)合并病毒性肝炎、药物性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病等；(4)有除类固醇和硫唑嘌呤以外药物治疗史者；(5)伴有明显心、肺、肾、内分泌及血液系统疾病。

1.4 治疗方法 他克莫司的起始剂量为1 mg/d，根据治疗反应随时调整剂量，并维持他克莫司的血药浓度在3.0 ng/ml(±0.5 ng/ml)，上限为5.0 ng/ml。

1.5 观察项目 所有患者在接受他克莫司治疗前均接受肝脏活检(评估肝纤维化和肝炎活动情况)及相关实验室检测[包括血清转氨酶、总胆红素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白、肌酐、电解质、他克莫司血药浓度等]。在治疗开始后实验室检测项目每个月执行1次。在患者出现他克莫司不良反应的征兆或症状时，即刻检测上述实验室项目并记录不良反应类型。

1.6 疗效判定 (1)缓解：症状消失，血清转氨酶、总胆红素和IgG恢复正常水平，肝组织学复常或处于非活动性肝硬化状态；(2)应答不完全：经过2～3年治疗，考虑存在治疗相关并发症的同时，临床表现、实验室指标和肝组织学亦无或仅轻微改善；(3)治疗失败：考虑存在治疗相关并发症的同时，临床表现、实验室指标和组织学仍进一步恶化；黄疸、腹水或肝性脑病等进行性升高[15]。

1.7 统计学方法 所有资料统计、分析采用SPSS19.0软件完成，治疗前后的计量资料比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 12例患者中8例为女性，4例为男性，年龄为44～63岁，平均(55.3±7.6)岁。患者AIH病程1～8年，平均(2.1±1.4)年。在接受他克莫司治疗前和随访结束时的实验室检测结果见表1，肝组织病理结果见图1、图2。

图1 治疗前后肝纤维化评分变化(t=2.369，P＜0.05)

图2 治疗前后肝炎活动性的变化(t=4.869，P＜0.01)

表1 治疗前后ALT、AST、TBil、IgG的变化(±s)

表1 治疗前后ALT、AST、TBil、IgG的变化(±s)

注：a表示治疗前后P值均＜0.01。

时间治疗前治疗后t值A L T(I U/L)1 7 2.9±4 1.2 6 4.8±2 1.5 7.8 7 3 a A S T(I U/L)1 3 1.8±3 1.3 5 2.1±1 4.2 6.2 6 4 a T B i l(m m o l/L)7 1.2±1 1.4 2 4.3±1 1.3 5.9 4 2 a I g G(m g/d L)1 9 0 1±1 8 6 1 5 9 3±2 9 1 1 0.5 1 0 a

2.2 治疗结果 所有患者的平均治疗时间为(25.1±9.3)个月，治疗或随访结束时，他克莫司的平均血药浓度在(3.3±0.2)ng/ml。10例(83.33%)患者达到临床缓解；2例(16.67%)患者应答不完全，无患者发生治疗失败。

2.3 不良反应及并发症 7例患者出现轻度头痛或腹痛，但通过调整剂量或其他药物治疗可缓解。1例患者在调整剂量时出现恶心、呕吐。1例患者主诉出现脱发，但由于缺乏治疗前后的客观比对，未能证实。

3 讨论

自身免疫性肝炎(AIH)患者如果不接受治疗，将具有极其严重的自然病程和极高的死亡率[1-2]。类固醇联合硫唑嘌呤是目前国内外公认的一线治疗方案，虽然成功的治疗可以阻止AIH的肝硬化或肝功能失代偿的进程，无需肝移植便能挽救患者的生命，但由于长期使用类固醇激素，不良反应甚多，治愈或缓解病情的代价是患者生存质量的极大下降[1,4]。因此，极有必要选择副作用更小的药物替代类固醇，在维持或提高疗效的同时，保障患者的生存质量。免疫抑制剂便是类固醇的良好替代品。其研究与应用随着器官移植技术的成熟与完善，而得到飞速发展。临床上，通过适当的监控血药浓度，已能在不降低药物疗效的同时，避免绝大多数药物不良反应的发生。他克莫司即为此类药物之一[1,3,5,9]。

1995年，Van Thiel等[14]首次报道了应用他克莫司治疗AIH的临床经验，在他们的研究中，21例患者接受了他克莫司治疗，起始剂量为0.075 mg/kg，口服2次/d，每2周调整一次剂量，目标血药浓度为0.6～1.0 ng/ml，在治疗(3.0±0.5)周后达到靶剂量，研究结束时，75%的患者的肝转移酶得到了改善，所有患者均能耐受该药物剂量，并未出现严重副作用。初步显示了他克莫司治疗AIH的潜力[14]。随后又有几个国外的研究组对该领域进行了系列病例的临床报道[10-13]。Larsen等[12]对9例类固醇抗性AIH患者施行他克莫司治疗，在治疗18个月(12～37个月)后，血药浓度维持在6 ng/ml以下，所有患者的转氨酶水平、肝纤维化程度均得到改善，其病理检查见大部分患者的肝炎特征也得到改善，并且所有患者均能耐受治疗而无严重并发症；Tannous等[11]则对13例AIH患者使用了他克莫司治疗，剂量为2～6 mg/d，维持血药浓度6.0 ng/ml，在治疗1～65个月后，12例患者的转氨酶恢复正常，1例患者在治疗4周后出现尿毒症退出治疗，显示了他克莫司治疗AIH的极佳有效性及较好的安全性。考虑国人到与欧美人的体质差异，我们选择了较低剂量的治疗方案，维持血药浓度0.5 ng/ml，取得了良好的治疗效果。

我们的研究证实，在谨慎监测血药浓度的情况下，使用低剂量的他克莫司治疗国人类固醇抗性AIH时，能有效缓解临床症状，恢复转氨酶正常水平，且能较大程度地改善肝纤维化及肝炎活动程度，有效率超过80%。同时，所有患者均未出现肾损害、高血压、糖尿病等严重并发症，但不能避免轻微或可使用其他药物控制的不良反应。不过，与长期使用类固醇相比，他克莫司在改善患者生存质量方面还是具有绝对优势。

近年来，美国肝病学会(AASLD)[6-7]、英国胃肠病学会(BSG)[8]以及我国的中华医学会风湿病学分会[2]的指南均已将他克莫司列入类固醇治疗失败的AIH患者的推荐用药，但由于缺乏足够的临床证据，对其个体治疗方案、药物剂量、联合疗法的选择和对轻型患者的治疗是否完全适用，仍存在诸多疑问。本研究虽然显示了他克莫司较类固醇在治疗AIH时的一些优势，但由于病例数量有限，且为回顾性的病例分析，不能准确推断药物的最佳应用方案，其远期疗效和后果也未能详细观察记录，因此也不能完全回答上述疑问。

总之，他克莫司治疗国人类固醇抗性AIH患者安全有效，但其具体应用剂量和适用范围，以及能否替代类固醇作为一线用药等，仍需进一步的研究，尤其是大型的随机双盲临床实验以明确和证实。

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