长春瑞滨联合顺铂治疗蒽环类和紫杉类耐药晚期乳腺癌的临床观察

黄琰菁，陈俊民

(海南省人民医院肿瘤内科，海南 海口 570311)

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤的6%～11%，临床上主要采取手术、联合化疗及放射治疗等综合治疗[1]。约有50%的乳腺癌患者经手术治疗可治愈，其余患者在治疗后5年内发生复发或转移而导致治疗失败，甚至最终导致患者死亡[2]。含蒽环类或紫杉类药物的化疗方案仍是目前公认治疗最有效的方案，复发或转移性乳腺癌患者多在术后辅助化疗或一线治疗中使用过上述方案并可能产生耐药性。目前复发或转移性乳腺癌尚无标准治疗方案，本文采用长春瑞滨联合顺铂(NP)治疗蒽环类和紫杉类药物化疗后失败的转移性晚期乳腺癌43例，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 入选标准 经手术切除或穿刺活检病理组织学确诊的乳腺癌；接受过≥2个周期蒽环类、紫杉类药物化疗后疾病进展；有客观可评价病灶；体力状况ECOG评分≤2分；预计生存期＞3个月；入组前1个月内未行化疗或放疗；血常规、肝肾功能及心电图基本正常，无化疗禁忌证。

1.2 临床资料 纳入2008年1月至2012年12月期间海南省人民医院收治的晚期乳腺癌患者共43例。均为女性，年龄35～63岁，平均(47.3±8.2)岁。绝经前14例，绝经后29例。其中，浸润性导管癌32例，浸润性小叶癌6例，黏液腺癌3例，髓样癌和乳头状癌各1例。复发转移部位：骨转移19例(均合并内脏转移)，肺脏转移18例，肝脏转移15例，淋巴结转移9例，软组织转移5例，脑转移3例(均合并脑外转移)，胸膜转移2例。单个或多个转移部位患者分别为11例和32例。雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性者35例，ER、PR均阴性者8例。Her-2(免疫组化法)阴性或弱阳性(1+)者19例，阳性或强阳性(2+或3+)者24例。均获得患者知情同意。

1.3 治疗方法 长春瑞滨(商品名：盖诺)25 mg/m2加入生理盐水100 ml中，快速静脉滴注，化疗第1天和第8天；顺铂20～25 mg/m2，化疗第1天至第3天，加入生理盐水250 ml中，静脉滴注；每21 d为一个周期。长春瑞滨静脉滴注前后给予地塞米松5 mg静脉滴注，并用生理盐水快速冲管。化疗前及化疗期间予5-羟色胺3受体拮抗剂止吐治疗。

1.4 疗效评价 每2个周期化疗后行全面检查评价疗效。按实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效，分为完全缓解CR(所有目标病灶消失)、部分缓解PR(基线病灶最大径之和至少减少30%)、病变进展PD(基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶)及病变稳定SD(基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD)。总缓解率(OR)=CR+PR。

1.5 不良反应 治疗前后复查血常规、肝肾功能及心电图检查。不良反应根据美国国立癌症研究院(NCI)抗癌药物毒副反应分级标准评价。

1.6 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件对数据进行处理。计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 全部43例患者接受了2～6个周期化疗，中位化疗周期3个周期，共完成148个周期化疗，均可评价疗效。其中CR 3例(7.0%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，总缓解率为48.8%，肿瘤控制率为86.0%。NP方案疗效与各临床特征的关系见表1。结果显示，NP方案疗效与年龄、月经状况、体力状况、转移部位、激素受体及Her-2均无关(P＞0.05)。值得注意的是，仅有淋巴结或软组织转移的晚期乳腺癌NP方案治疗疗效较好，总有效率达71.4%，高于合并内脏转移的乳腺癌。

表1 NP方案疗效与临床特征的关系

2.2 不良反应 NP方案的不良反应主要为胃肠道反应及骨髓抑制。恶心、呕吐发生率为74.4%，腹泻发生率为7.0%；白细胞减少发生率为79.1%，贫血发生率为37.2%，血小板减少发生率为23.3%；肝功能损害发生率为39.5%；肾功能损害发生率为32.6%；口腔炎发生率为25.6%；外周神经炎发生率为27.9%(见表2)。主要为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，Ⅲ级以上毒性反应较少见。因所有患者均在化疗前行深静脉置管术，故未观察到静脉炎发生。

表2 NP方案的不良反应[例(%)]

3 讨论

含蒽环类或紫杉类药物的化疗方案仍是目前公认疗效较好的方案，常应用于乳腺癌的新辅助化疗、辅助化疗及姑息化疗等。但在治疗中有20%～30%的患者会对蒽环类或紫杉类药物出现耐药性[3]，而蒽环类和紫杉类药物治疗后失败的晚期乳腺癌患者再化疗有效率为33.0%～38.3%[4]。在姑息解救方案中应选择与上述两类药物无交叉耐药并且有效的方案。随着对乳腺癌化疗研究的进展，长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、顺铂及分子靶向药物等逐步应用于乳腺癌化疗[5]。

长春瑞滨是新型半合成的长春碱类药物，属于细胞周期特异性药物，通过阻滞微管聚合和诱导微管解聚，使肿瘤细胞停滞于有丝分裂中期从而阻止肿瘤增殖[6]。顺铂为细胞周期非特异性药物，有类似烷化剂的作用，能与DNA单链或双链产生交联从而抑制DNA复制和转录。长春瑞滨和顺铂二者作用机制不同、副反应不重叠，均与蒽环类或紫杉类药物无交叉耐药[2,7]。长春瑞滨每周给药方案单药治疗乳腺癌的有效率为35%～50%[8]，顺铂单药一线治疗转移性乳腺癌的有效率为50%，但对于复治患者有效率小于10%[9]。两药联合治疗的疗效高于单药治疗，并且顺铂与其他化疗药物联合使用可克服肿瘤对其产生耐药性[2]。

本研究采用NP方案治疗43例蒽环类和紫杉类药物治疗后失败的晚期乳腺癌患者，CR 3例(6.9%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，总缓解率为48.8%，肿瘤控制率为86.0%，显示出NP方案对耐药晚期乳腺癌有较好的疗效。影响化疗疗效的相关因素分析显示，ER或PR阳性患者疗效优于激素受体阴性患者(54.3%vs 25%，P＞0.05)，而Her-2高表达的患者缓解率稍低于Her-2低表达或不表达的患者(45.8%vs 52.6%，P＞0.05)。仅有淋巴结或软组织转移患者的缓解率较有内脏转移患者更好，分别为71.4%、44.4%(P＞0.05)，说明内脏转移患者疗效差、预后差。而年龄、月经状况、体力状况均与疗效无相关性(P＞0.05)。

NP方案的主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经炎及静脉炎等。本研究中骨髓抑制的发生率较高。其中白细胞减少发生率为79.1%(Ⅲ～Ⅳ级发生率为27.9%)，血小板减少发生率为23.3%(Ⅲ～Ⅳ级发生率为4.7%)，贫血发生率为37.2%。经粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-11及营养支持治疗后均恢复正常，极少数重度骨髓抑制的患者化疗周期延长至28 d。胃肠道反应较常见，发生率为81.4%，Ⅲ级以上恶心、呕吐的发生率为20.9%。经相应的对症支持治疗后症状可缓解，不影响化疗的进行。其他的不良反应有肝功能损害(39.5%)、肾功能损害(32.6%)、口腔炎(25.6%)及外周神经炎(27.9%)，均为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，经治疗可恢复正常或停药后逐渐缓解，不影响治疗疗程。因化疗前已行深静脉置管，故避免了静脉炎的发生。

综上所述，NP方案治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌有较好的缓解率，毒副反应可以耐受，可推荐作为晚期乳腺癌的解救方案。

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