肺结节性淋巴组织增生1例并文献复习

杜玉霞 曾奕明 周志斌

肺结节性淋巴样组织增生，是肺淋巴增生性疾病中的一种，过去又称为“肺假性淋巴瘤”，其病理特点为肺组织内淋巴细胞大量增生、浸润伴淋巴滤泡形成［1-2］。随着近年来对黏膜相关淋巴组织(mucosa-assosiated lymphoid tissue，MALT)的发现和深入研究，以及免疫组化、基因扩增和分子生物学等方法的发展，发现绝大部分“假性淋巴瘤”实际上为单克隆性。大多数患者一开始即为肺MALT来源的B细胞非霍奇金淋巴瘤，只有少部分缺乏克隆性。这部分患者常表现为单发局限性结节或肿块，称之为“结节性淋巴样组织增生(nodular lymphoid hyperplasia，NLH)”。本病少见，临床认识不足，易误诊、漏诊，因此临床医师在诊断和治疗中应重视。

临床资料

患者，男，36岁，茶农，因“反复咳嗽、痰中带血4个月，再发10余天”为主诉于2012年7月4日入院。入院前4个月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰中带血丝，并有胸部疼痛，无放射痛，无畏冷、发热，无午后潮热、夜间盗汗、消瘦，曾就诊于当地医院，行胸部CT检查提示:右中叶占位(图1)，经抗感染治疗后咳嗽、咳痰减轻，胸痛好转，但仍反复出现痰中带血。入院前10余天就诊我院门诊，行纤维支气管镜检查未见明显异常，右中叶刷检物病理提示:见较多量纤毛柱状上皮细胞(70%)、中性粒细胞(30%)，少量多核巨细胞，未见癌细胞;胸部CT提示:右肺中叶见一不规则团块影，最大横断面约3.3 cm ×4.7 cm，CT 值38 Hu，可见短刺征，病灶密度不均匀，未见钙化灶，界限欠清，壁增厚，部分可见支气管充气征(图1)。门诊予“莫昔沙星、卡巴克络、复方福尔可定”口服治疗后，咳嗽、咳痰、咯血减少。为进一步诊治收住入院。既往有吸烟史10余年，约12支/d。入院时查体:全身浅表淋巴结未触及肿大，胸廓无畸形，双肺呼吸音清晰，右中下肺可闻及中等量中小水泡音，余无异常。心腹无异常，双下肢无浮肿。神经系统体征(－)。入院后查血常规:白细胞6.2×109/L，中性粒细胞比例 72.8%;凝血全套、生化全套及ANCA、CEA、CYFRA21-1、NSE等肿瘤标志物未见明显异常。痰涂片未检出抗酸杆菌。给予“头孢孟多”抗感染，“复方福尔可定”止咳，“卡巴克络”止血等治疗。并在B超引导下经皮肺穿切割活检，病理显示:肺泡上皮轻度增生，间质纤维组织增生伴胶原化，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞浸润，部分聚集成淋巴滤泡，较多碳素沉积(图2)。免疫组化(SP法):TTF-1、CKpan、CK7肺泡上皮阳性;SMA平滑肌、肌纤维母细胞阳性;Ki-67:纤维柱状上皮的储备细胞、淋巴滤泡中心区细胞及极少量肺泡上皮细胞阳性。治疗第5天加用莫昔沙星静滴抗感染。治疗第13天复查胸部CT提示:与旧片相比未见明显改变(图1)。入院第16天，患者突发咯鲜红色血，总量约200 ml，转入胸外科治疗。7月25日于胸腔镜下行手术治疗，术中见右中肺门区一大小约3.0 cm×4.0 cm肿块，质地偏硬，境界不清，肿块跨水平裂累及部分右上叶前段，肿物剖开见支气管、血管管壁增厚，多发结节样改变;肺门淋巴结肿大，最大约1.5 cm，质软，切除右中叶及受累右上叶前段部分，清扫局部淋巴结。术后病理:(右肺中叶)肺泡壁及间质纤维组织增生、实变，淋巴细胞浸润，形成淋巴滤泡，浆细胞散在及灶性浸润，间质出血，考虑结节性淋巴组织增生(图2)。免疫组化染色显示:CD3、CD5(T细胞 +);CD20、CD79(B细胞+);CD21、CD23(滤泡树突网 +);CD38(浆细胞+);Ki-67(滤泡中心50%)。

图1 胸部CT

图2 病理切片

讨 论

肺NLH最早被Kradin和Mark用来描述一组单发或多发的反应性淋巴组织细胞增生导致的肺部浸润性病变［3］。是一种少见病，国内外相关研究资料较少。患者年龄分布广，主要发生在40岁以上成年人，无性别差别，通常无症状。Abbondanzo等［4］于2000年报道了目前最大的一宗14个患者的病例，其年龄分布于19～80岁，40岁以上者占71%，男:女比例为3︰4;大部分患者于体检中发现。目前具体病因不明，可能为局部支气管黏膜相关淋巴组织对潜在抗原刺激的一种反应，吸烟也可能是发病的一个重要诱因。也有文献报道干燥综合征等自身免疫性疾病患者易罹病，另外，病毒感染也可能与其发病有关［5-6］。本例患者为青年男性，有吸烟史10余年，无自身免疫性疾病病史，吸烟可能是其发病的重要诱因。

肺NLH临床表现无特异性，少数患者可表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等，实验室检查无诊断意义。肺内病灶通常缓慢增大而不扩散，影像学是发现并动态观察本病变化的主要手段。胸部影像常表现为肺部团块状或片状含支气管充气征的实变影，部分病灶呈现出段或叶界面的清楚边缘，极少出现钙化、纤维化、肺不张和坏死空洞等。通常认为肺NLH不伴有肺门或纵隔淋巴结肿大，但Abbondanzo等［4］发现有36%的患者胸片检查时发现肺门、纵膈或食管周围淋巴结肿大，最后病理证实为反应性淋巴滤泡增生。病变累及胸膜的较少，胸腔积液亦少见。另据文献报道，PETCT对于肺NLH有一定的鉴别意义，肺NLH只有较弱的脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)摄取能力，病灶浓聚作用较小，可与恶性肿瘤相鉴别。但对于摄取能力较弱的病变，如早期肺癌、炎性假瘤及恶性度较低的淋巴瘤等不易区分［7］。

要明确诊断肺NLH，除了根据临床表现及影像学特征外，最主要的是病理检查。经支气管镜活检术是获取病理标本最常用的检查方法，但活检组织有限，确诊比较困难。肺穿切割活检术可获得较大组织标本，是诊断的有效方法，但仍有部分患者最终需通过手术明确。其病理通常表现为:肿物与周围肺组织界限清楚，病灶内无坏死或干酪化，呈多发结节改变，支气管与脉管受压，但支气管黏膜通常完好，累及胸膜和局部淋巴结者较少［8］。结节主要由大量的成熟的T、B淋巴细胞构成，无核分裂，淋巴组织中可见有生发中心的滤泡形成，滤泡间出现纤维化或纤维变性，滤泡间区可见小淋巴细胞及成熟的浆细胞，部分小淋巴细胞有围血管生长的现象，但无血管肌层浸润［4］。部分患者可出现Russell小体(浆细胞内免疫球蛋白构成的核内包涵体)，但均无Dutcher小体形成［9］。镜下改变有时很难与其他淋巴增生性疾病相鉴别，需进一步行免疫组化检测。肺NLH主要特征为针对κ和λ免疫球蛋白轻链的染色显示多克隆图形，且应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)技术进行分子分析无免疫球蛋白重链的重排［10］。本例患者最终依据术后病理明确，术中见肿块跨水平裂累及部分右上叶前段，病变界不清，且术中触及肺门淋巴结肿大，似与文献报道不符，但淋巴结质地软，考虑为反应性淋巴细胞增生引起淋巴结肿大可能。术后病理见病灶内大量淋巴细胞增生，部分形成淋巴滤泡，滤泡间浆细胞浸润、纤维组织增生，与文献报道的肺NLH病理特点相一致。比较遗憾的是本例患者未进一步行免疫球蛋白轻链克隆性或重链重排基因检测。

本病需注意与肺部肿瘤相鉴别，特别是肺MALT淋巴瘤。后者的影像学常表现为肺内多发结节或肿块，散在分布于肺门区或肺野中外带胸膜下，肿块不规则，可分叶，边界清楚，部分可见支气管气像，瘤组织坏死可出现不规则偏心空洞，但出现支气管狭窄、阻塞征象者不到1%，纵膈、肺门淋巴结增大少见［11］。其临床与影像学特征与肺NLH类似，但后者病变一般比较局限，而MALT淋巴瘤多为弥漫浸润性病变，常侵袭胸膜和支气管软骨。另外，MALT淋巴瘤可伴有淀粉样变性，镜下可见不典型淋巴细胞和浆细胞，虽有淋巴滤泡，但其周围及中心常为单克隆性肿瘤细胞浸润，有些可出现Dutcher体［12］。据文献报道，MALT淋巴瘤免疫球蛋白轻链40%为单克隆性，且常有重链基因重排现象，用PCR的检测法有70% ～80%的阳性率，用Southern Blot法阳性率更高［9］。本例患者病变较局限，无空洞形成，胸膜、支气管未见受累，与MALT淋巴瘤特征不符。本病还需与淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis，LYG)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、支气管肺癌等相鉴别。LYG通常表现为双肺多发病变，常为空洞型结节，有时外周有磨玻璃样影以及弥漫性多灶气腔影。组织病理学多，表现为多形性、血管中心性、血管破坏性淋巴样细胞浸润，大量上皮样组织细胞、T细胞及散在的不典型B细胞，可有明显的坏死。LIP常伴有自身免疫病或免疫缺陷病等疾病，呼吸系统症状明显，表现为双肺弥漫性间质浸润，影像学上表现为绒毛状肺泡浸润或蜂窝状间质性病变影［10］。支气管肺泡癌也可表现为含支气管充气征的肺实变，但病变进展快，呼吸道症状重，且支气管气像常扭曲、狭窄，易侵犯胸膜及肺门、纵隔淋巴结。

肺NLH预后较好，一部分无症状患者的病变可自行停止，但需长期密切观察、随访。仍有少部分患者与低分化肺MALT淋巴瘤鉴别困难，存在一定恶变风险。目前治疗方案均来自小样本的研究，主要包括外科手术及内科保守治疗，现今尚无外科切除后复发的报道。手术方式主要包括肺叶切除术或病灶切除结合局部淋巴结清扫术。对于不手术者，可试用皮质激素、细胞毒性药物(环磷酰胺和硫唑嘌呤)等药物治疗［13］。Bolton等［14］曾报道应用泼尼松、苯丙酸氮芥成功治愈2例该病患者。倘若上述治疗药物治疗无效，也可考虑COP等方案化疗，但因病灶中以成熟淋巴细胞为主，化疗效果欠敏感，故化疗对肺NLH意义尚不明确［15］。放疗效果亦不明确。本例患者最终采取右中肺全切及右上肺前段部分切除结合局部淋巴结清扫术。术后随访该患者恢复良好，未再咯血，无咳嗽、咳痰、胸闷，无胸痛、呼吸困难等症状。术后1个月复查胸部CT提示:右肺及肺门索条状高密度影，左肺无异常，纵膈未见肿大淋巴结，双侧未见胸腔积液，考虑为右中叶切除术后表现。目前仍继续随访中。

因此对于反复出现咳嗽、咳痰、胸痛、咯血症状，影像学发现肺部肿块的患者，尤其是病灶进展缓慢，无空洞，无明显肺门或纵膈淋巴结肿大及胸腔积液的，在怀疑肺部肿瘤的同时，还应考虑到结节性淋巴样组织增生的可能。应在影像学的基础上，结合组织标本镜下形态及免疫组织化学结果进行综合判断，必要时行轻链克隆性及重链基因重排检测。由于NLH临床症状少，缺乏特异性，故需要对与之相似临床表现的疾病进行鉴别。

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