何谓H7N9禽流感——应正确认识和积极防治

任成山 杨仕明 晋献春 钱桂生

H7N9型禽流感(H7N9 avian influenza)是一种新型禽流感病毒引起，并且可导致人类感染，于2013年3月31日在中国上海和安徽两地率先报告［1］。H7N9型禽流感是全球首次发现的新型流感病毒，并经中国疾病预防控制中心(Chinese center for disease control and prevention，CDC)鉴定，H7N9病毒感染后可在早期出现发热等症状［2-3］。目前还未发现此类病毒是否是有人传染人的特性，因此，人们不必恐慌，但是对于这一新发疫情应该高度警惕。为提高对人感染H7N9禽流感的正确认识，现就人感染H7N9禽流感的流行现状及防治对策作一简述。

一、H7N9病毒生态学

H7N9是禽流感的一种亚型，是一种全新的病毒［4］。禽流感病毒属正黏病毒科甲型流感病毒属。禽甲型流感病毒颗粒呈多形性，流感病毒颗粒外膜由表面糖蛋白覆盖。其中球形直径80～120 nm，有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其糖蛋白外膜红细胞凝集素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)蛋白抗原不同，目前可分为16个H亚型(H1～H16)和9个N亚型(N1～N9)。禽甲型流感病毒除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。可感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，其中H5N1为高致病性［5-6］。此次报道的是人感染H7N9禽流感病毒。依据流感病毒特征可分为HxNx共135种亚型，H7N9亚型禽流感病毒是其中的一种，既往仅在禽间发生感染和传播，未发现过人类被感染的情况。其内部基因来自于H9N2禽流感病毒。

H7N9早在1999年文献中报道过，2013年新型H7N9禽流感不是由经典的H7N9进化而来［4］。此次的H7N9禽流感病毒在禽类身上是呈现为弱毒性，在人身上却极具破坏力。造成新型H7N9禽流感病毒感染人类，导致高病死率，源于病毒变异［1，7］。是由于 HA 基因都存在一个 Q226L 的突变［4］。

禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65℃加热30 min或煮沸(100℃)2 min以上可灭活。病毒在较低温度粪便中可存活1周，在4℃水中可存活1个月，对酸性环境有一定抵抗力，在pH4.0的条件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。

二、H7N9流行现状

人感染H7N9禽流感是全新的，这种病毒在家禽和野生鸟类之间局部传播。迁徒的鸟类可将禽流感病毒(H9N2)带至新的地区，但是它们作为生态库(ecologic reservoir)的作用还不明确［5］。已知流感的H7病毒通常是一组在鸟类中传播的流感病毒，虽然偶尔会有某些H7病毒(H7N2、H7N3和H7N7)感染人类的报告，但过去没有人类感染H7N9病毒的报告，直到最近我国才出现这种病例的发生。

自1996年至2012年，美国、英国、荷兰、意大利、加拿大和墨西哥都报告过人类感染H7流感病毒的病例［8］。大部分感染和家禽中爆发流感有关。这些感染主要导致结膜炎和轻度上呼吸道感染的症状。只有一宗死亡病例发生在荷兰。在些之前，我国并未报道有人感染H7流感病毒的报告。

流感(H7N9)病毒与流感的H1N1和H5N1，这三种病毒都是甲型流感病毒，但它们有明显的区别。H7N9和H5N1被认为是动物流感病毒，只是偶尔会感染人类。甲型H1N1病毒可分为通常感染人类和感染动物两种。自2009年3月18日首次报告甲型H1N1感染，截至2009年11月1日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)收到全球199个国家和地区共计482300例经确诊的甲型H1N1感染病例报告，死亡6071例，其中中国大陆报告甲型H1N1感染患者54927例，死亡16例［8］。一些已被确认的病例有患者与禽类和动物接触或者处在有禽类及动物的环境内，但到目前为止还没有在动物身上找到H7病毒。所以目前尚不知道这些患者是如何被感染的。现在正在调查动物传染人的可能性，以及人是否会传染人。截止2013年4月15日零时我国已有60例人感染H7N9禽流感病例报告，死亡13例，也仅限于我国大陆部份地区(上海、江苏、安徽、浙江、北京和河南)。

三、H7N9 临床特征［2，10］

目前，由H7N9感染人类的患者可引起呈现为典型的病毒性肺炎，起病急，重症患者病程早期出现高热。根据流感的潜伏期及现有H7N9禽流感病毒感染的调查结果资料，潜伏期一般为7 d以内。

1.一般表现

人感染H7N9禽流感一般表现为流感样症状，如发热、咳嗽、少痰、可伴有头痛、肌痛和全身不适。重症患者病情发展迅速，表现为重症肺炎，体温大多持续在39℃以上，同时多伴出现呼吸困难，可伴有咯血等;并且快速发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，纵膈气肿(pneumomediastinum)、脓毒症(sepsis)、休克(shock)、意识障碍及急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)等。

根据对该类患者的监测，同时具备以下4项条件可初步判断为人感染H7N9禽流感:

(1)发热(腋下体温≥38℃);

(2)具有肺炎的影像学特征;

(3)发病早期白细胞总数降低或正常，或淋巴细胞分类计数减少;

(4)不能从临床或实验室诊断为常见病原所致肺炎。

2.实验室检查

(1)血常规检查:白细胞总数一般不高或降低(leukopenia)，重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少(lymphopenia)，并有血小板降低(thrombocytopenia)。

(2)血生化检查:多伴有肌酸激酶(creatine kinase)、乳酸脱氨酶(lactic dehydrogenase)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase)和门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase)升高，C反应蛋白(C-reactive prolein)升高，肌红蛋白(myoglobin)可升高。

(3)病原学检测

核酸检测:对人感染H7N9禽流感患者的呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含濑液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)，采用实时荧光定量聚合酶链式反应(realtime polymerase chain reaction，PCR)或反转录聚合酶链式反应(reverse transcriptase polymerase chain reaction，RF-PCR)检测到H7N9禽流感病毒核酸(nucleic acid)［11］。

病毒分离:从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。

3.影响学检查:人感染H7N9禽流感患者发生肺炎出现肺内片状阴影，重症患者病变进展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。

四、诊断与鉴别诊断［2，11］

1.诊断:根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，可以作出诊断。

(1)流行病学史:发病前1周内与禽类及其分泌物、排泄物等有接触史。

(2)诊断标准

疑似病例:符合上述临床症状及血常规、血生化检查及胸部影像学特征，甲型流感病毒通用引物阳性并排除了季节性流感，可以有流行病学接触史。

确诊病例:符合疑似病例诊断标准，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性。

重症病例:肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能衰竭者为重症病例。

2.鉴别诊断:应注意与人感染高致病性H5N1禽流感［5-6］、季节性流感(含甲型 H1N1 流感)、细菌性肺炎(bacterial pneumonia)、严重急性呼吸综合征 (severe acute respiratory syndromes，SARS)［10-11］、新 型 冠 状 病 毒 肺 炎(coronavirus pneumonia)、腺病毒肺炎(adenovirus pneumonia)、衣原体肺炎(chlamydial pneumonia)、支原体肺炎(mycoplasma pneumonia)等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病原学检查。

五、H7N9防治

1.对临床诊断和确诊患者应立即进行隔离治疗。

2.对症治疗:可吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等。

3.抗病毒治疗:应尽早应用抗流感病毒药物。

(1)神经氨酸酶抑制剂:可选用磷酸奥司他韦(oseltamivir)或扎那米韦(zanamivir)，临床应用表明对禽流感病毒H5N1和H1N1感染等有效，推测对人感染H7N9禽流感病毒应有效。奥司他韦成人剂量75 mg每日2次，重症者剂量可加倍，疗程5～7 d。扎那米韦成人剂量10 mg，每日2次吸入。

(2)离子通道M2阻滞剂:目前实验室资料提示金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)耐药，不建议单独使用。

(3)糖皮质激素治疗:糖皮质激素对重症人感染H7N9禽流感患者，应用糖皮质激素的目的是抑制异常的免疫病理反应，减轻全身炎症反应状态，从而改善机体的一般状况，减轻肺的渗出、损伤，防止或减轻后期的肺纤维化。适应于:①严重中毒症状，经对症治疗3 d以上体温仍超过39℃;②X线胸片显示多发或大片阴影，48 h之内病灶面积增大＞50%且在正位胸片上占双肺总面积的1/4以上;③急性肺损伤或ARDS。常用甲基泼尼松龙，成人剂量为80～320 mg/d，必要时可增加剂量［12-13］。注意大剂量应用时间不宜太长，病情缓解或胸片有吸收后逐渐减量至停药。儿童慎用。

(4)中医中药治疗

疫毒犯肺，肺失宣降:症状:发热，咳嗽，少痰，头痛，肌肉关节疼痛。治法以清热宣肺为主。

参考处方:桑叶9克、金银花9克、连翘9克、炒杏仁6克、生石膏24克、知母9克、芦根12克、青蒿6克、黄芩6克、生甘草4克。水煎服，每日1～2剂，每4～6 h口服一次。

加减:咳嗽甚者加枇杷叶15克、浙贝母6克。

中成药:可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、清开灵注射液。

疫毒壅肺，内闭外脱:症状:高热，咳嗽，痰少难咯，憋气，喘促，咯血，四末不温，冷汗淋漓，躁扰不安，甚则神昏谵语。治法以清肺解毒，扶正固脱为主。

参考处方:处方①炙麻黄6克、炒杏仁6克、生石膏24克、知母9克、鱼腥草24克、黄芩4克;处方②炒栀子4克、虎杖12克、山萸肉9克、太子参18克。水煎服，每日1～2剂，每4～6 h口服或鼻饲一次。

加减:高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送服安宫牛黄丸;肢冷、汗出淋漓者加人参9克、炮附子6克、煅龙骨30克、煅牡蛎30克;咯血者加赤芍12克、仙鹤草24克、侧柏叶12克;口唇紫绀者加三七3克、益母草15克、黄芪18克、当归尾6克。

中成药:根据病情可选择参麦注射液或痰热清注射液。

(5)重症患者的治疗。重症患者应立即入院治疗，对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗。

①呼吸功能支持:机械通气:重症患者病情进展迅速，可较快发展为ARDS。在需要机械通气的重症病例，可参照ARDS机械通气的原则进行。无创正压通气:出现呼吸窘迫和/或低氧血症患者，早期可尝试使用无创通气。但重症病例无创通气疗效欠佳，需及早考虑实施有创通气。有创正压通气:鉴于部分患者较易发生气压伤，应当采用ARDS保护性通气策略。体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO):传统机械通气无法维持满意氧合和/或通气时，有条件时，推荐使用ECMO。传统机械通气无法维持满意氧合时，可以考虑俯卧位通气或高频振荡通气(high-frequeny oscillatory ven-tilation，HFOV)。

②其他治疗:在呼吸功能支持治疗的同时，应当重视其他器官功能状态的监测及治疗;预防并及时治疗各种并发症尤其是医院获得性感染。

(6)加强支持治疗:注意休息、多饮水、增加营养，给易于消化的饮食。密切观察，监测并预防并发症。抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用。根据患者情况可选用大环内酯类、氟喹喏酮类及β-内酰胺类等。

六、收治范围和规定

严格规范收治人感染H7N9禽流感患者医疗机构的医院感染控制措施。遵照标准预防的原则，根据疾病传播途径采取防控措施。具体措施依据《人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南(2013年版)》的相关规定［2］。

七、H7N9预防

目前我国虽然仅有局部地区人感染H7N9禽流感患者的流行，还没有任何证据证明这种病毒能在人与人之间的传播，发生疫情的风险或可能性较低，但还是要提高对人感染H7N9禽流感的认识，提高警惕，以防患于未然。特别是发生人感染H7N9禽流感的区域。防范H7N9的区域进一步发展和扩大，有效启动联防联控机制，做好疫情监测和预测［10］。国家卫生和计划生育委员会提出早发现、早报告、早隔离、早治疗、早救治［7-8，11］。控制传染源、切断传播途径、保护健康人群以及加强感染控制措施。重视高危人群的监测，高危人群主要是从事禽养殖、销售、宰杀和加工者。注意个人卫生和公共卫生，特别是手部的卫生、呼吸的卫生，以及食品的安全措施［8］。手部的卫生可用肥皂、清洁剂、酒精或氯仿［14-15］，消毒或洗手;呼吸的卫生可在咳嗽或打喷嚏时，用医用口罩、纸巾、袖子或肘部遮盖嚊;关于食品的安全问题，做到不吃病死的家禽或动物;吃正常处理和烹调的肉是安全的，流感病毒在足够热的情况下会灭活，食物的整体达到70℃将杀死病毒。在疫情发生地区，肉制品在经过适当处理及烹调的情况是可以安全食用的。食用生肉及未烹调的以血为原料的菜品是高危行为［7］。要把生肉与熟肉或者即食食品分开以避免污染。生熟食品不应使用同一砧板及刀具。在处理生肉和熟肉之间要洗手。不要把煮过的肉放回原先装它的盘子或表面。不要食用生蛋或者半熟蛋。在处理完生肉后要用肥皂和水彻底洗手，清洗和消毒所有与生肉接触过的家用器皿。

我国正在推进临床诊断试剂开发，疫苗研制等重点工作，预计在两个月内完成核酸诊断试剂的临床验证，H7N9预防疫苗研制需要一定的时间［16］，约在7个月内完成人感染H7N9禽流感预防性疫苗研制［7］。

1 朱闻斐，高荣保，王大燕，等.H7亚型禽流感病毒概述［J］.病毒学报，2013，29(3):245-249.http://211.151.247.86/Editor/2013/0403/bdxb/7f5a3ec3_26df_473c_9d56_ff5fa3696540.pdf.

2 http://www.moh.gov.cn/mohjbyfkzj/s3578/201304/.

3 Human cases of avian influenza reported in China［J/OL］.Am Acad Pediatrics，2013，DOI:10.1542/aapnews.20130404-1

4 He JK，Ning LW，Tong Y.Origins and evolutionary genomics of the novel 2013 avian-origin H7N9 influenza A virus in China:Early findings.http://arxiv.org/abs/1304.1985

5 Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A(H5N1)Virus.Update on avian influenza A(H5N1)virus infection in humans［J］.N Engl J Med，2008，358:261-273.

6 钟晓琴，王关嵩.感染人类的禽流感病毒A(H5N1)研究进展［J］.中华肺部疾病杂志:电子版，2009，2(1):63-75.

7 http://news.xinhuanet.com/health/2013-04/11/c_124565503.htm.

8 http://www.gov.cn/gzdt/2013-04/05/content_2370741.htm..

9 任成山，钱桂生.甲型H1N1流感的流行特点及防控对策［J］.中华医学杂志，2009，89(46):3241-3243.

10 Gao RB，Cao B，Hu YW，et al.Human infection with a novel avianorigin influenza A(H7N9)virus［J/OL］.N Engl J Med，April 11，2013，DOI:10.1056/NEJMoa1304459.

11 卫计委发布H7N9禽流感临床表现:潜伏期7天以内http://www.jkb.com.cn/htmlpage/35/357165.htm?docid=357165＆cat=0I＆sKeyWord=null.

12 任成山，王甲汉，牛广政，等.现代临床疾病防治学［M］.第1版.郑州:郑州大学出版社，2012，1105-1106.

13 陈灏珠，林果为.实用内科学［M］.第13版.北京:人民卫生出版社，2009:358-363.

14 De Beneductus P，Beato MS，Capua I.Inactivation of avian influenza viruses by chemical agents and physical conditions:a review［J］.Zoonoses Public Health，2007，54(2):51-68.

15 Rice EW，Adcock NJ，Sivaganesan M，et al.Chlorine inactivation of highly pathogenic avian influenza virus(H5N1)［J］.Emerg Infect Dis，2007，13(10):1568-1570.

16 Uyeki TM，Cox NJ.Global concerns regarding novel influenza A(H7N9)virus infections［J/OL］.N Engl J Med，April 14，2013，DOI:10.1056/NEJMp1304661