特比萘芬口服联合5%咪喹莫特乳膏外用治愈皮肤利什曼病一例

王爱平，赵作涛，涂 平，陈 伟，李若瑜

临床资料

图1 皮肤利什曼病患者右小腿皮损

图2 皮肤利什曼病患者皮损组织病理

患者，男，28 岁，主因右小腿皮损伴瘙痒6 个月，于2012 年4 月23 日就诊。6 个月前患者外援到伊拉克，期间在当地被昆虫叮咬右小腿皮肤，之后皮肤出现2 处皮损，伴瘙痒，搔抓后皮损逐渐扩大、溃烂，伴有渗出。回国后在当地医院就诊，皮损组织病理检查描述为表皮角化不全，毛囊角栓，棘层增厚；真皮内血管增生，管壁肥厚，大量密集的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，可见多核巨细胞及红细胞外溢，过碘酸-雪夫染色（PAS）阴性。给予患者口服咪唑斯汀等药物治疗，效果不佳，遂就诊我科。发病以来，患者无发热、关节疼及黏膜损害，二便、饮食、精神尚可。否认工作的同伴中有类似疾病，既往体格健康，否认去过新疆地区。体格检查：一般情况良好，全身浅表淋巴结未触及增大，系统检查未见明显异常。皮肤科情况：右小腿可见2 处皮损，各约10 cm×10 cm。右小腿胫前可见红色丘疹和结节，部分融合成斑块，形状不规则，境界清楚，表面有结痂（图1a）。右小腿屈侧皮损中央有破溃、结痂，少许稀薄液体渗出，边缘有卫星状分布的红色丘疹，上有结痂（图1b）。口腔及外阴黏膜未见损害。皮损组织病理检查显示真皮全层、毛囊及血管周围结节状及片状致密淋巴细胞为主的浸润，少许组织细胞及浆细胞，提示慢性炎性肉芽肿（图2）；吉姆萨和PAS 染色均未见病原体；真菌培养阴性。血杜氏利什曼原虫IgG抗体阳性。最终诊断：皮肤利什曼病。给予患者口服特比萘芬250 mg，每日1 次，外用复方多粘菌素B软膏。2 周后患者复诊，皮损瘙痒消失，表面丘疹消退，小腿屈侧溃烂处皮损明显干涸，结痂。继续口服特比萘芬治疗，同时外用5%咪喹莫特乳膏，隔日1次，每周3 次。2.5 个月后皮损痊愈，遗留色素沉着和萎缩性瘢痕（图3）。患者治疗期间无任何不适感。随访半年皮损无复发。

图3 皮肤利什曼病患者治疗后6个月

讨论

利什曼病(leishmaniasis)是由有传染性的雌性白蛉叮咬后传播的多种利什曼原虫感染，可分为3 个临床类型，皮肤型、黏膜型和内脏型。皮肤利什曼病（新旧大陆型）仅限于皮肤，超过90%的患者发生在阿富汗、伊朗、沙特阿拉伯、叙利亚、巴西和秘鲁，也可见于地中海盆地、撒哈拉大沙漠以南非洲、中亚及印度[1,2]。我国新疆克拉玛依有流行[3]，出生于疫区或到过疫区的人均可发病。

皮肤利什曼病常因地区、病原体及人体免疫功能不同，而临床表现各异。旧大陆皮肤利什曼病主要见于亚洲西部及非洲北部。发病初期在叮咬部位皮肤出现红色丘疹，以后逐渐形成大小不等的结节、斑块、溃疡或疣状物。常单独存在，也可多个呈卫星状或沿淋巴管分布，面部、四肢等暴露部位最常见[1,3]。诊断主要依据病变部位皮损刮片、针吸涂片或活体组织检查，找到利什曼原虫无鞭毛体后即可确诊[3]。但在病程长的皮损中很难发现病原体。也可将病变组织接种培养基进行培养以确诊（约40%的阳性率）或分离虫种作进一步鉴定[3]。聚合酶链反应（PCR）可为诊断提供快速、高敏、特异性的方法。也可使用血清学方法检测抗利什曼原虫抗体，在内脏型和黏膜型利什曼病中灵敏度为95.1%。利什曼原虫素皮内试验也是一种重要的诊断手段，皮肤黏膜型中90%可为阳性，在弥漫型和内脏型常为阴性，但该试验无法区分既往感染和现在感染[1,2]。该病例来自疫区伊拉克，有昆虫叮咬史，双小腿出现2 处皮损，无黏膜和内脏病变，皮损组织病理显示慢性炎性肉芽肿改变，吉姆萨染色阴性，真菌学检查阴性，血杜氏利什曼原虫IgG 抗体阳性，可确诊皮肤利什曼病。

大部分急性皮肤利什曼原虫感染可自行好转，也有部分演变成慢性或播散型[1]，但愈合后会遗留瘢痕及色素改变，从美观角度来看需要积极治疗[2]。治疗的方法取决于感染的类型及严重程度，首选锑制剂，如葡甲胺锑和葡萄糖酸锑钠治疗，可皮损内注射、肌内注射或静脉给药。某些抗真菌药物体外具有抗利什曼原虫的活性，一些临床研究发现抗真菌药物治疗利什曼病显示了良好的疗效和安全性，如酮康唑600 mg/d[儿童10 mg/(kg·d)]，疗程4 周，治愈率为89%[1]；氟康唑200 mg/d ，疗程6 周，治愈率为79%[2]；伊曲康唑200 mg/d，疗程6 ～8 周，治愈率为75%[2]；两性霉素B 3 mg/(kg·d)，连用5 d，第10 d 再重复给药1 次，治愈率为100%[1]。由于皮肤利什曼病在我国是一种少见病，笔者对此病治疗经验有限，我科曾采用特比萘芬2 个月治愈1 例伊曲康唑治疗无效的皮肤利什曼病患者[4]，因此本例患者给予了特比萘芬治疗，也获得了痊愈。

咪喹莫特作为一种免疫调节剂，诱导人体生成的细胞因子激活免疫细胞引起天然免疫，又能进一步启动获得性免疫[5]。利什曼病的易感性及治愈延迟在很大程度上与Th1 应答不充分有关，Th1 在细胞免疫中起重要作用。研究显示咪喹莫特可使Th1 细胞因子优先被诱导，而Th2 细胞因子则被抑制[6]。咪喹莫特通过激活巨噬细胞释放氧化氮，可在体外杀死细胞内的无鞭毛利什曼原虫[2]。此外，咪喹莫特可增强瘢痕胶原酶活性，减少成纤维细胞的合成及引起细胞凋亡，从而起到抗纤维化及抗瘢痕作用[5]。因此，本例患者在确诊皮肤利什曼病后，首先给予患者口服特比萘芬治疗，2 周后皮损有所改善。同时尝试外用5%咪喹莫特乳膏治疗，经过2.5 个月的治疗，患者皮损获得痊愈，仅遗留色素沉着及萎缩性瘢痕。

[1] 朱学骏, 王宝玺, 孙建方, 等. 皮肤病学 [M]. 北京: 北京大学医学出版社, 2011:1557-1564.

[2] 张建中. 皮肤病治疗学: 最新循证治疗策略 [M]. 北京:人民卫生出版社, 2011:429-433.

[3] 斯崇文, 贾辅忠, 李家泰. 感染病学 [M]. 北京: 人民卫生出版社, 2004:820-825.

[4] 高露娟, 余进, 矢口贵志, 等. 特比萘芬成功治愈误诊为曲霉感染的皮肤利什曼病一例 [J]. 中华皮肤科杂志, 2011, 44(11):811-813.

[5] 李志军, 刘流, 何黎. 外用咪喹莫特的研究进展 [J]. 国际皮肤性病学杂志, 2006, 32(3):144-146.

[6] 顾有守. 外用免疫调节剂咪喹莫特在皮肤科的应用 [J]. 临床皮肤科杂志, 2003, 3(1):54-56.