辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病缓解期的影响

门雪琳，王永瑞，刘振清

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是以气道炎症和重塑为主要病因，气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。COPD不仅累及肺脏，也可以引起全身症状，如体质量下降、食欲减退，最终导致呼吸衰竭而死亡。我国目前有4000多万人罹患，每年超过100万人死于COPD，致残人数500～1000万，COPD已居我国疾病负担的首位［1］。近几年随着抗生素使用频率的增高，逐渐出现泛耐药菌群，给人们带来了极大的不安全恐慌。COPD治疗通常以改善患者生活质量、临床症状、减慢患者肺功能衰退的速度、延长寿命为目的。其缓解期常用的吸入性药物激素、β2-受体激动剂或M3-受体激动剂费用均较高，很多患者在症状控制后便放弃用药，中断治疗对患者的躯体、情感、社会活动以及从事的工作均产生相当大的影响。本研究结合COPD发病机制中全身性炎性反应的影响因素及他汀类药物所具有的抗炎作用，使用辛伐他汀治疗COPD缓解期，旨在观察其对患者肺功能和生存质量的影响，为临床选择治疗方案提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择济南市第四人民医院2007—2011年呼吸科门诊及出院的COPD稳定期患者86例，其中男46例，女40例;年龄50～80岁。将其随机分为治疗组41例和对照组45例。纳入标准: (1)符合COPD诊治指南(2007年修订版)制定的COPD诊断标准;(2)其分级处于Ⅰ～Ⅲ级的稳定型，进人研究前至少4周未使用抗生素或口服皮质类固醇激素;(3)对本试验知情，并自愿参加该试验。排除标准:(1)糖尿病;(2)冠心病;(3)经颅脑CT、多普勒超声检查患其他大血管病变 (如脑梗死、下肢动脉粥样硬化等);(4)严重肝肾功能异常;(5)急性感染或恶性肿瘤。

1.2 方法 对照组给予常规治疗，包括氧疗、祛痰与按需吸入沙丁胺醇;治疗组在常规治疗的基础上口服辛伐他汀20mg，1次/晚。疗程均为12周。

1.3 观察指标 给药前和给药后12周，分别测定1s用力呼气容积 (FEV1)、FEV1/用力肺活量 (FVC)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、呼吸困难评分、6分钟行走距离。观察并记录可能出现的各种不良反应及临床情况，如果观察中出现急性发作则治疗中断。

1.4 实验室方法 (1)TNF-α测定采用双抗夹心ELISA，清晨空腹采取静脉血3ml，摇匀，离心后取上清液放置于-20℃低温冰箱保存待测。测定采用上海sunbio太阳生物所提供的试剂盒，操作方法按照试剂盒说明进行。(2)肺功能测定方法:肺功能使用比利时麦迪公司生产的肺功能仪，测定用药前后FEV1、FEV1/FVC;(3)所有受检对象禁食10h后于次日晨起空腹采集肘静脉血，采血时一般取坐位，取3ml静脉血置于试管中，立即室温离心 (3000r/min)10min，分离血清，及时用CHOD-PAP法测定血清总胆固醇 (TC)、用直接法测定低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，采用胶乳增强免疫比浊法测定C反应蛋白 (CRP)，以上均由日立公司生产的7060A全自动生化分析仪测定。试剂盒由上海华臣生物试剂有限公司提供;(4)呼吸困难评分:采用英国医学研究委员会的呼吸困难量表来评价呼吸困难的程度:0分无明显呼吸困难 (剧烈活动除外);1分快走或上缓坡时有气短;2分由于呼吸困难比同龄人走得慢或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;3分在平地上步行100m或数分钟后需要停下来呼吸;4分明显呼吸困难而不能离开房屋或者当换衣服时气短［2］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗组患者年龄 (72.0±7.6) 岁，吸烟时间 (21.2±5.1) 年; 对照组患者年龄 (70.0±9.8)岁，吸烟时间 (20.8±8.2)年。两组患者年龄、吸烟时间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

2.2 两组患者治疗前后观察指标比较 治疗前两组患者血脂指标、TNF-α、6分钟步行距离、呼吸困难评分、FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后两组患者血脂指标、TNF-α比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05);6分钟步行距离、呼吸困难评分、FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.3 安全性及不良反应 86例患者中因急性发作终止试验8例，其中对照组5例，治疗组3例。治疗过程中未出现明显不良反应。

表1 两组治疗前后观察指标比较(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

表1 两组治疗前后观察指标比较(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

治疗后治疗组 40 5.71±1.39 4.50±1.21 3.18±0.75 2.00±1.06 2.1±0.6 2.2±0.9 1.14±0.44 1.16±0.45 47.80±9.8853.77±11.2628.34±6.13 20.30±6.28 375.35组别 例数 TC(mmol/L)治疗前 治疗后LDL-C(mmol/l)治疗前 治疗后TNF-α(pg/L)治疗前 治疗后6分钟步行距离 (m)治疗前 治疗后呼吸困难评分 (分)治疗前 治疗后FEV1(L)治疗前 治疗后FEV1/FVC(%)治疗前±57.30 385.00±54.04对照组 38 5.61±1.16 5.41±1.12 3.57±0.90 3.20±1.90 2.7±0.5 2.5±0.5 1.17±0.46 1.14±0.47 49.67±9.20 50.00±11.07 29.67±9.13 28.38±9.50 377.30±64.48 380.75±70.15

3 讨论

COPD发病过程关键环节是气道、肺实质和肺血管的慢性炎症同时合并低度全身性炎症反应。TNF-α是一种由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生，具有广泛生物活性的促炎细胞因子，在COPD炎症反应中起核心作用。TNF-α能上调血管内皮细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，使中性粒细胞黏附于血管壁并移行至血管外并向气道内聚集，巨噬细胞与中性粒细胞释放的弹性蛋白酶与TNF-α均能损伤气道上皮细胞，使其释放更多白介素8(IL-8)，进一步加剧了气道炎症，蛋白酶还刺激黏液腺增生肥大，使黏液分泌增多，上皮细胞损伤后脱纤毛，气道防御功能减弱，容易继发感染。它还可刺激气道平滑肌细胞分泌内皮素-1(ET-1)，ET-1能收缩气道平滑肌，使气道细胞增殖，引起气道重建［3］。

他汀类药物是3烃-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)-还原酶抑制剂。其作用除可以降低血脂外，还可抑制炎性细胞向病变处迁移以及大量炎症因子的释放［4］;降低患者循环单核细胞的黏附分子的表达［5］;保护和预防内皮细胞受损，从而改善内皮功能［6］。本研究结果表明，辛伐他汀可以有效抑制COPD缓解期炎症进展，但不能改善肺功能、临床症状以及生活质量。建议进一步扩大研究规模，延长实验时间以观察探讨，从而为患者提供经济有效的治疗方案。

1 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China a large population-bosed survey［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，178(8):753-760.

2 李振坤，张涛.肿瘤坏死因子-α与慢性阻塞性肺病 ［J］.医学综述，2007，13(10):739.

3 Kataoka C，EgashiraK，Inous S，et al.Important role of Rho-kinasein the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide syntnesis in rats［J］.Hypertension，2002，(392):245-250.

4 杜开颐.噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(7):1118.

5 高风英，王星海，伏春明，等.慢性阻塞性肺疾病稳定期慢性肺损伤的机制研究 ［J］.实用心脑肺血管病杂志，.2012，20(10):1595.

6 祖国亮，李其皓.稳定期COPD综合临床评估研究进展 ［J］.中国康复，2004，29(7):458-460.