应用降低同型半胱氨酸药物对高血压患者颈动脉粥样硬化的影响

刘秀丽，相 毅，冯吉芳，郗红艳，闫海燕，袁栋才

动脉硬化尤其是粥样硬化斑块是引起急性冠脉综合征及脑卒中的独立危险因素，早期发现并及时治疗尤为重要。笔者观察叶酸、维生素B6、腺苷钴胺与辛伐他汀联合口服治疗高血压颈动脉粥样硬化120例，取得了较好的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年5月—2011年8月明确存在颈动脉粥样硬化伴斑块的高血压患者120例，均经超声检查，同期采血化验同型半胱氨酸 (Hcy)、肝肾功能、心肌酶谱。排除:(1)肝功能丙氨酸转氨酶、门冬氨酸氨基转移酶大于正常值2倍者;(2)肾功能血肌酐高于正常值。将其随机分为对照组54例和试验组66例，两组患者性别、年龄、Hcy比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic information between two groups

1.2 治疗 所有患者应进行低胆固醇饮食。对照组降压药物联合辛伐他汀20mg每晚1次;试验组在对照组治疗的基础上加服叶酸5mg、1次/d，腺苷钴胺0.5mg、3次/d，维生素B620mg、3 次/d。

1.3 检查方法 患者每周随访1次，测定血压、心率、记录一切不良反应。在应用12周时测定颈动脉内膜-中层厚度(IMT)、斑块大小及性质，观察动脉表面光滑度，并空腹抽血化验Hcy、肝肾功能、血脂、心肌酶。

1.4 动脉粥样硬化斑块检查方法 使用型号为PHILIPS iE33的彩超仪，高频探头，频率范围5～10MHz。受检者仰卧位，头略偏向非检侧。检查范围为双侧颈动脉分叉前4cm至分叉后1cm。观察内膜有无增厚及斑块形成，是否光滑，测量IMT及斑块的大小。斑块定义为 IMT≥1mm或比邻近部位厚0.5mm或大于等于邻近部位IMT的1.5倍，同一病例有多处斑块者测定最大斑块的厚度，并根据斑块形态学特征分为低回声、混合回声、高回声。脂质成分多，胶质成分少的为低回声斑块。脂质和胶质成分均衡，含有少量钙盐的是混合斑块;高回声斑块的主要成分是钙盐的沉积。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验;计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后颈部血管超声比较 治疗前两组患者IMT、内膜光滑/粗糙例数比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后，两组患者IMT、内膜光滑/粗糙例数比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。120例患者单侧颈动脉粥样斑块68例，两侧均有者52例。斑块大多集中于颈动脉分叉或膨大部，低回声斑块55例、混合回声斑块23、高回声42例。经治疗后斑块性质为低回声斑块29例、混合回声斑块35、高回声56例，尚未见完全消退者。

表2 两组患者治疗前后颈部血管超声比较Table 2 Comparison of neck vascular ultrasound between two groups before and after treatment

2.2 两组治疗前后血脂及Hcy比较 治疗前，两组患者三酰甘油 (TC)、总胆固醇 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、Hcy比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后，两组患者 TC、LDL-C、Hcy比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表3)。

2.3 不良反应 治疗过程中有3例服药后出现恶心、食欲不振，1例皮肤不适感，1例皮肤发红，丙氨酸转氨酶升高者3例，均未超过正常值2倍。

表3 两组治疗前后血脂及Hcy比较(±s)Table 3 Comparison of blood lipids between two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后血脂及Hcy比较(±s)Table 3 Comparison of blood lipids between two groups before and after treatment

治疗后对照组 54 5.87 ±0.54 4.41 ±0.28 2.73 ±0.51 2.64 ±0.47 1.14 ±0.21 1.15 ±0.25 3.76 ±0.85 2.25 ±0.63 17.9组别 例数 TC(mmol/L)治疗前 治疗后TG(mmol/L)治疗前 治疗后HDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后LDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后Hcy(μmol/L)治疗前±12.5 16.1 ±10.5试验组 66 5.98 ±0.66 4.12 ±0.27 2.98 ±0.56 2.05 ±0.32 1.19 ±0.46 1.08 ±0.38 3.99 ±1.05 2.15 ±0.34 18.3±11.3 7.8 ±4.9

3 讨论

动脉粥样硬化是一组动脉硬化的血管病中常见的一种，主要累及弹性及大中等肌性动脉，首先侵犯血管内膜，逐渐在局部形成斑块，病变一旦发展到足以阻塞动脉管腔时，则引起相应供血组织或器官缺血或坏死，临床上以心脑血管病变最为常见。目前，用于检测动脉硬化斑块的金标准为数字减影血管造影术，但因其有创、昂贵，不易进行普查。而颈部血管超声因其简单、直观、价廉，颈动脉又是动脉粥样性化早期好发部位之一，所以对人群常规进行颈动脉超声检查以了解动脉硬化情况成为可能。笔者以用药前后颈部超声探测颈动脉硬化斑块变化作为研究方法，旨在观察降脂药联合降低Hcy对动脉硬化斑块的影响。

动脉粥样硬化的本质是脂质参与的炎症性病变，他汀类药物通过降低血脂减轻动脉硬化，防止血管事件发生。大量研究证实他汀类药物除有效全面降脂治疗外，还可以通过抗炎作用稳定斑块［1-2］，明显降低阻塞性血管事件的发生率，短期大剂量可稳定并逆转斑块进展［3］。其抗动脉硬化作用得益于他汀类药物调脂作用外的改善内皮功能、减轻炎症反应、抗栓、抗血小板等多向性效应。在本研究中应用辛伐他汀治疗3个月后颈动脉IMT下降虽未达到统计学差异标准，但仍呈下降趋势，而且颈动脉硬化斑块性质发生变化，硬化斑块明显增加，表明他汀类药物具有抗动脉硬化、稳定斑块的作用。

Hcy是由蛋氨酸去甲基化后形成的一种含硫氨基酸，在体内主要经再甲基化途径和转硫基途径进行代谢，此过程需要叶酸和维生素B12、维生素B6的参与。研究表明高血压患者的血浆Hcy水平显著高于正常人群，高Hcy血症作为心脑血管疾病发生的一个独立危险因素，并与高血压等产生协同作用，加重高血压对血管的损害，促进动脉粥样硬化形成［4］。Hcy导致动脉硬化的机制可能与对血管内皮细胞的毒性作用、促进血管平滑肌细胞增生、增加血小板的黏附性、影响脂质代谢及血管舒张功能等有关［5-6］，各种机制互相作用、相互影响。本文检测结果进一步表明高脂血症和高Hcy血症在动脉硬化的发展中有必然的联系。

Wald等［7］的Meta分析表明，血浆 Hcy每升高5μmol/L，脑卒中风险增加59%;而Hcy降低3μmol/L可降低脑卒中风险约24%。提示血浆Hcy水平与发生心脑血管事件的风险呈正相关，与高血压一样，无明确分界值。因此，在本研究中，并未按照Hcy水平分组，而是随机选择患者进行入组，而且两组Hcy水平无显著性差异，这就为分析降低Hcy对颈动脉粥样硬化的影响提供了可以对比的基础。通过本研究数据显示，经过降脂、降低Hcy后动脉IMT较前有所下降，降低Hcy后动脉IMT下降更明显，并且治疗后内膜光滑度明显改善。提示降脂、降低Hcy治疗可以更有效地减轻动脉硬化程度，从而达到预防及减少心脑血管及周围血管事件发生的目的。

目前虽有试验表明降低Hcy无法预防卒中及短暂性脑缺血发作的复发［8-9］。但我国是高血压、脑卒中大国，任何有益于患者的措施都具有重要的医疗和社会价值。在我国林县进行的一项研究中已证实补充叶酸等维生素确实使脑卒中死亡率下降37%［10］。结合本研究结果提示使用叶酸、维生素B6、腺苷钴胺联合辛伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块是积极有效的，且效果优于单用他汀类药物，且不增加不良反应发生率，值得在临床推广应用。

1 王恰如，王晓霞.颈动脉粥样硬化与高同型半胱氨酸相关性的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(3):389.

2 胡轶囡，徐会圃.他汀类药物在急性冠脉综合征中的抗炎作用［J］.心血管病学进展，2010，31(2):288-291.

3 林清飞.短期大剂量他汀逆转兔易损斑块进展试验［D］.福州:福建医科大学，2011.

4 王宁，余振球，周子杰.原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸与颈动脉粥样硬化的关系研究 ［J］.中国全科医学，2010，13(4):1263.

5 高娟，郭力.同型半胱氨酸与动脉硬化［J］.医学研究与教育，2010，27(1):82-84.

6 杨帆，谭红梅.血浆半胱氨酸水平升高与动脉粥样硬化［J］.生理学报，2005，57(2):105-106.

7 Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a meta-analysis［J］.BMJ，2002，11(23):1202.

8 The VITATOPS Trail Study Group.B vitamins in patients with recent transient ischamic attack or stroke in the VITAmins To Prevent Stroke(VITATOPS)trial:a randomised，double-bilnd，parallel，placebo-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2010，9:855-865.

9 Ebbing M，Bonaa KH，Arnesen E，et al.Combined analyses and extended follow-up of two randomised controlled homocysteine-loweing B-vitamin trials［J］.Journal of Internal Medicine Journal of Intenal-Medicine，2010，268:367-382.

10 Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folie acid supplementation in stroke prevention:a meta analysis ［J］.Lancet，2007，369:1876-1882.