不同厂家布洛芬缓释胶囊体外释放度比较

2013-07-13彭秋燕许煜静许文婷李翔宇杨金荣

天津医科大学学报 2013年1期

彭秋燕，许煜静，许文婷，李翔宇，杨金荣

（天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070）

布洛芬（ibuprofen）系非甾体类解热消炎镇痛药，在临床上广为应用。1964年由美国Boots公司首先研制并于1969年在英国上市[1]。1991年，布洛芬缓释胶囊（芬必得）在中国上市，其独有的12 h缓释技术，成功填补了我国在缓释胶囊制作工艺上的空白。目前国内有多厂家生产布洛芬缓释胶囊，质量各异。释放度实验是能在很大程度上体现生物利用度的一种常用方法。本实验对国内9个不同厂家布洛芬缓释胶囊的体外释放度进行研究，并与芬必得缓释胶囊进行了比较。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

1.1.1 仪器安捷伦1200系列高效液相色谱仪，RCZ-8A智能药物溶出仪（天津市鑫洲科技有限公司），万分之一电子天平（赛多利斯科学仪器有限公司）。

1.1.2 试剂布洛芬对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100179-201105）；布洛芬缓释胶囊（中美天津史克制药有限公司：批号10050632，以下简称芬必得；其余9个厂家的布洛芬缓释胶囊分别以字母作代号：A厂：批号 091204；B厂：批号20110605；C 厂：批号 111108；D 厂：批号 111201；E 厂：批号20111009；F厂：批号20111104；G厂：批号20120307；H 厂：批号 1111104；I厂：批号10302003）；乙腈（J&K SCIENTIFIC TLD）和甲醇（天津基准化学试剂有限公司）均为色谱纯；其余试剂均为分析纯。

1.2 方法

1.2.1 色谱条件色谱柱为Agilent XDB-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-pH 值为2.5的醋酸盐缓冲液（60:40）；流速为1 mL/min；检测波长为263 nm；进样量为20 μL；柱温为35℃。

1.2.2 储备液的配制精密称取布洛芬对照品150 mg，置50 mL容量瓶中，以甲醇溶解，并稀释至刻度，混匀，即得布洛芬储备液。

1.2.3 标准曲线的制备方法精密量取布洛芬储备液 0.10、0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20 mL，分别置10 mL量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，分别于上述色谱条件下测定。

1.2.4 释放度测定方法取样品6粒，按照《中华人民共和国药典》2010年版释放度测定法[2]，采用溶出度测定法第一法装置，以经脱气处理的磷酸盐缓冲液（pH6.0±0.05）900 mL为释放介质，转篮转速为30 r/min，温度（37±0.5）℃，依法操作。分别在 1、2、3、4、5、7、10、12 h 时取样 5 mL 滤过，并及时补充同温度释放介质5 mL，取续滤液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以外标法计算每粒胶囊在不同时间的累积释放百分率。

1.2.5 结果判定方法

1.2.5.1 药典标准：布洛芬缓释胶囊在1、2、4 h与7 h时布洛芬的释放量应分别为标示量的10%~35%、25%~55%、50%~80%和75%以上。

1.2.5.2 相似因子法：将各厂家溶出曲线与芬必得溶出曲线计算相似因子。相似因子的计算公式为式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似[3-4]。

1.2.6 模型拟合与参数比较将释药曲线进行释药模型拟合[5]，包括零级方程、一级方程、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程和威布尔方程[6-7]。对所得威布尔参数T50、Td分别与芬必得进行比较（t检验）[8]。

2 结果

2.1 布洛芬标准曲线的线性范围以布洛芬标准溶液浓度C为横坐标、相应的峰面积A为纵坐标，求得pH6.0释放介质中的布洛芬标准曲线方程为A=1.566 C+0.2619 ，（r=0.9999，n=3）。可见在 pH6.0磷酸盐缓冲液介质中，布洛芬于30~360 μg/mL浓度范围内，有良好的线性关系。

2.2 释放度结果芬必得及9个厂家的布洛芬缓释胶囊平均累积释放百分率数据见表1。

表1 芬必得及9个厂家布洛芬缓释胶囊平均累积释放百分率（%）（n=6，±s）Tab 1 Accumulate dissolution percent of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers in different time（%）（n=6，±s）

1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 7 h 10 h 12 h B 19.81±1.4835.95±2.1948.52±2.7259.01±2.7467.42±2.8579.16±2.8389.80±2.6893.94±2.56 A 11.43±0.8028.57±1.2743.52±1.9155.54±1.4365.47±0.5379.02±0.3591.64±0.7697.18±1.1318.71±0.8536.72±1.3051.29±1.8563.95±2.0173.61±1.6587.02±1.7595.09±1.5196.31±1.92 E 18.26±1.8733.97±1.5845.08±1.5454.74±1.7162.90±1.7875.17±1.2284.45±0.987.51±1.29 D 18.34±0.2635.89±0.8350.37±1.3062.44±1.5472.33±1.5383.57±1.2090.04±1.8491.48±2.03 C 18.73±0.4537.91±0.6054.30±1.1167.70±1.7478.41±1.9790.89±3.1095.93±3.9996.90±4.10 G 18.19±0.5736.92±0.7653.04±1.0067.04±1.2177.82±1.5493.19±1.7798.83±1.4999.36±1.48 F 10.10±0.8915.31±0.9820.44±1.4725.91±2.1832.70±3.8447.79±6.5967.71±7.3176.82±6.12 I 13.08±0.8527.44±2.8240.96±3.8253.03±3.5462.98±3.2777.68±2.5087.56±2.2589.81±2.48 H 19.02±0.9537.48±0.7451.63±1.1562.32±1.5470.62±1.8082.25±1.3391.92±1.6695.63±1.27布洛芬缓释胶囊生产厂家时间芬必得

2.3 结果判定

2.3.1 药典标准从表1中可看出只有F厂的产品在1、2、4 h与7 h时的释放不符合要求，其余各厂家产品各释放点数据均符合要求。

2.3.2 相似因子将各厂家溶出曲线与芬必得溶出曲线计算相似因子，结果见表2。

表2 不同厂家布洛芬缓释胶囊与芬必得释放曲线的相似因子Tab 2 f2factor of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

从表2中可看出，只有F厂的产品与芬必得溶出曲线的相似因子小于50，与芬必得不相似，其余厂家产品与芬必得溶出曲线的相似因子均大于50，与芬必得相似，其中H厂的产品与芬必得相似因子最高，为79。

2.4 模型拟合与参数比较根据上述释放度测定的结果，对芬必得及9个厂家产品进行释药模型拟合，结果除F厂家外，其余厂家产品威布尔方程拟合的相关系数最高，均大于等于0.997，其次拟合相关系数较高的是一级方程。将各平均累积释放百分率数据代入威布尔（weibull）概率分布函数表达式提取参数m（形态参数）、T50（释放50%所需时间）、Td（释放63.2%所需时间），结果见表3。对所得参数T50、Td分别与芬必得进行比较（t检验），结果见表4及表5。

表3 芬必得及9个厂家布洛芬缓释胶囊的溶出参数（n=6，±s）Tab 3 Dissolutions degrees parameters of fenbid and ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers（n=6，±s）

布洛芬缓释胶囊生产厂家B 3.12±0.244.47±0.361.02±0.03 A 3.63±0.054.82±0.041.30±0.02 E 3.49±0.165.09±0.190.97±0.03 D 2.30±0.084.21±0.141.08±0.03 C 2.67±0.093.57±0.171.26±0.06 G 2.69±0.083.56±0.121.31±0.04 F 7.96±1.5311.47±2.531.02±0.07 I 3.79±0.245.14±0.321.19±0.05 H 2.94±0.094.15±0.151.07±0.032.85±0.123.89±0.161.17±0.02 T50/h Td/h m参数芬必得

表4 9个厂家的布洛芬缓释胶囊T50与芬必得比较Tab 4 Comparison of T50of ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

表5 9个厂家的布洛芬缓释胶囊Td与芬必得比较Tab 5 Comparison of Tdof ibuprofen sustained capsules from nine manufacturers with fenbid

从表中可见F厂的产品与芬必得T50、Td差异最大，H厂家的产品与芬必得T50、Td差异最小。

3 讨论

本研究对不同厂家同一批号的样品进行了释放度的考察。厂家B和E在2 h、厂家F在2 h、4 h和7 h以及厂家I在2 h、4 h时产品的释放百分率RSD值大于5%，均一性差，厂家E、F和I产品12 h时释放百分率小于90%，释放不完全，厂家F在2 h、4 h和7 h时产品的释放百分率不符合药典要求。从不同厂家溶出参数的方差分析结果可知，不同厂家产品与芬必得溶出参数T50、Td存在差异。

布洛芬缓释胶囊释放度的差异与布洛芬晶型、生产工艺及辅料种类和用量有关。布洛芬为难溶性药物，不同晶型的制剂可能有不同的溶解度[9]，并影响其生物活性[10]。从相关文献查阅发现布洛芬缓释胶囊的制备工艺大致分以下3种：粉末层积法、流化床包衣法以及挤出滚圆法。其中F厂的产品从说明书中给出辅料推测其制备工艺为粉末层积法。粉末层积法要求原辅料混合均匀度好，混合辅料粒度至少小于100目，并且流动性好，否则易造成释放均一性差[11]。挤出滚圆法原辅料要混合均匀，反之亦会引起释放均一性差。而流化床包衣法则无均匀度及粒度问题，因而药物释放均一性好。因此，不同厂家产品质量差异较大，这些差异是否会引起体内生物利用度及临床疗效的不同，有待于进一步研究证实。由于缓释微丸的释放受原辅料及生产工艺中多种因素的影响，从本次实验的9个厂家产品来看，各家产品在释放速度、释放均一性等方面均有一定差异，提示其质量优劣不一。因此临床医生选择药物时，必须从安全、经济、有效综合考虑。

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