半乳糖凝集素－3在慢性充血性心力衰竭中的临床价值及与中医分型的相关性研究

史 菲，罗海明

20世纪90年代以后，大量研究明确了心脏重构是心力衰竭（心衰）发生发展的基本机制，神经－内分泌－细胞因子系统在心脏重构中起着重要作用。半乳糖凝集素－3（Gal－3）是一项重要的炎性细胞因子，国外研究发现Gal－3与心衰关系密切，参与心肌细胞及细胞外基质的重塑过程。本研究旨在初步探讨Gal－3在心衰的纽约心脏病协会（NYHA）不同心功能分级之间的变化，与B型脑钠肽（BNP）、高敏C反应蛋白（hs－CRP）的相关性，在心衰诊断、预后判断方面的价值，并进一步探讨Gal－3与心衰各中医辨证分型之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 心力衰竭组病例均来自2008年9月—2009年4月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科住院患者，并符合临床慢性心衰诊断标准，共入选133例，其中男72例，年龄（77.7±7.0）岁，女61例，年龄（78.4±6.8）岁；冠心病66例，高血压性心脏病47例，老年性心脏瓣膜病12例，风湿性心脏病8例。另选择30名健康志愿者作为正常对照组，其中男12名，年龄（76.6±9.2）岁，女18名，年龄（77.4±7.2）岁。两组在年龄、性别等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准 采用1997年Framingham标准。心功能分级标准按1994年NYHA心功能分级法。中医辨证分型标准参照2002年中华人民共和国卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》，将所选心力衰竭患者分为气阴两亏、气虚血瘀、阳虚水泛三型。

1.2.2 排除标准 急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，不稳定的失代偿性心力衰竭；合并有肿瘤等严重疾病，其他全身系统疾病（如结缔组织病、甲状腺功能亢进等），血液系统严重病变者；有明显的肺部感染等感染性疾病，慢性阻塞性肺疾病；有严重肝、肾功能不全者。

1.3 检测指标

1.3.1 BNP检测检瘕 抽取静脉血3mL～4mL，加入含抑肽酶的依地酸抗凝管中，离心分离血浆，在Beckman Coulter Access 2心衰诊断仪中用Triage BNP检测试剂（化学发光免疫分析法）检测。

1.3.2 hs－CRP检测 抽取静脉血3mL～4mL，加入促凝管中，离心分离血清，应用速率散射比浊法在全自动生化分析仪上测定。

1.3.3 Gal－3检测 抽取静脉血3mL～4mL，加入促凝管中，离心分离血清，用酶联免疫法（ELISA）法测定，试剂盒购自史瑞可生物技术有限公司（进口原装），于波长450nm的酶标仪上读取OD值，待样本全部收集完成后统一检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.5统计软件处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用t检验，多组间均数比较用方差分析，分类变量用卡方检验。参数数据的相关性分析用直线相关分析，非参数资料的相关性分析用Spearman相关性分析。诊断试验的评价用ROC曲线表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 心力衰竭组与对照组lgBNP、hs－CRP、lgGal－3水平比较BNP水平呈偏态分布，对其进行以10为底的对数转换，心力衰竭组lgBNP、hs－CRP、lgGal－3水平高于对照组（P＜0.01）。心力衰竭组不同 NYHA分级之间的lgBNP、hs－CRP、lgGal－3水平随着心功能不全程度的加剧而显著升高（P＜0.01）。详见表1。

表1 心力衰竭组与对照组lgBNP、hs－CRP、lgGal－3水平比较（x±s）

2.2 心力衰竭组lgGal－3水平与lgBNP、hs－CRP水平以及病程之间的相关性 经直线相关性分析结果显示，心力衰竭组lgGal－3水平与lgBNP、hs－CRP水平之间呈显著正相关（r＝0.710，P＜0.01；r＝0.686，P＜0.01）。

经正态性检验，心力衰竭组患者的病程呈非正态分布，因此用Spearman相关分析，结果显示心力衰竭组lgGal－3水平与病程之间呈相对较弱的正相关（r＝0.390，P＜0.01）。

2.3 BNP与Gal－3对心衰的诊断价值的比较 BNP的曲线下 面积为0.91（P＜0.01），Gal－3的曲线下面积为0.79（P＜0.01）。

2.4 BNP下降与否与Gal－3的关系（见表2） BNP下降组与BNP未下降组的lgGal－3水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组lgGal－3水平比较（x±s）

2.5 Gal－3与心力衰竭组不同中医证型的关系（见表3） 气阴两亏证与气虚血瘀证、阳虚水泛证之间lgGal－3差异有统计学意义（P＜0.05），气虚血瘀证与阳虚水泛证之间差异有统计学意义（P＜0.05）。lgGal－3在心力衰竭组中医不同证型间随着气阴两亏证→气虚血瘀证→阳虚水泛证的演变而逐步增高。

表3 lgGal－3水平与中医分型关系（x±s）

3 讨 论

Gal－3是半乳糖家族中的一员，其结构具有嵌合特性，参与多种生理和病理过程［1］，尤其是组织的纤维化［2，3］。国外新近的研究发现Gal－3与心肌巨噬细胞的活化有关［4］。在慢性炎症背景下，Gal－3与活化的巨噬细胞结合，诱导心肌的成纤维细胞增殖，胶原蛋白沉积及构成比改变等一系列过程，导致瘢痕形成和组织架构破坏。另有报道证明Gal－3的N末端结构含有基质金属蛋白酶（MMP）－2、9的结合位点［5］，巨噬细胞被启动后可分泌基质金属蛋白酶，增加基质胶原蛋白的降解，正常的胶原被基质金属蛋白酶降解并被缺乏连接结构的纤维性结构所取代，从而使室壁变薄，心室扩张，心功能下降。

本研究结果显示，心力衰竭组BNP、hs CRP水平明显高于正常对照组（P＜0.01），且随着心衰的加重而显著升高。由此可见，随着心衰的加重，心室负荷和室壁张力显著升高，神经内分泌系统被激活，心室功能明显下降。在排除了其他密切影响hs CRP浓度的因素以后，在慢性心衰患者体内的炎症活动与正常对照组相比明显活跃，而且其炎症反应的严重程度随着心衰程度的加重而加重。本研究结果与国内外多项相关研究的结果一致。因此，可以借助BNP、hs－CRP为工具，用来评价Gal－3在心衰中的临床价值。

本研究结果显示，心力衰竭组Gal－3水平明显高于对照组（P＜0.01），并且随着心衰程度的加重而显著升高，可见心衰患者存在显著的心肌纤维化过程，而且心脏重构的程度随着心功能的下降而加重，Gal－3可以客观反映心衰的程度。Gal－3与BNP、hs－CRP呈显著正相关（r＝0.710，P＜0.01；r＝0.686，P＜0.01）。在CHF的发展过程中，BNP反映血流动力学变化；hs－CRP反映炎症活动程度；Gal－3反映心室重构程度。Gal－3与BNP、hs－CRP所表现出的良好相关性，证明了随着心衰程度的加重，心室负荷也随之增加，神经－内分泌－细胞因子系统被启动，炎症反应更趋激烈，心肌纤维化程度加重，心室重塑加剧，心功能恶化加速。患者病程越长，神经－内分泌－细胞因子反复激活的时间就越长，心脏重塑就越严重，预期应该病程越长，Gal－3水平越高。但本研究的结果发现，心力衰竭组Gal－3水平与病程之间呈弱相关性（r＝0.390）。推测该结果的出现可能与样本量不足，使有限的测定值之间不易显示出统计学方面的相关性；也可能与患者自述的病程具有较强主观性有关。

本研究用ROC曲线评价Gal－3在心衰诊断方面的价值，并将其与BNP进行比较，结果得出Gal－3对诊断心衰也具有较高的价值，但BNP的准确性更高，这与Van Kimmenade［6］的研究一致。BNP在心衰诊断方面的敏感度和特异度优于其他现有指标，是目前诊断心衰唯一的血清学指标。然而，国内有文献报道，在一些严重的终末期心衰患者中，相对较低的血浆BNP浓度并不代表病情的好转或平稳，反而可能反映其神经内分泌系统衰竭，不能提供足够的神经激素水平来维持血流动力学的需求，而导致BNP的合成和分泌减少，加快了降解和清除率，可见BNP在心衰的诊断方面也有其局限性。BNP与Gal－3反映心衰发展过程中的不同机制，虽然Gal－3在心衰诊断方面的准确性不如BNP，但它反映的是心脏重塑的程度，在某些情况下是对BNP的补充，有望与BNP一起，成为诊断心衰的联合的血液指标［7］。

BNP在心衰预后判断方面具有相当价值，BNP水平较低并呈下降趋势的患者预后好，基线BNP水平较高且不断上升的患者预后差［8］。国外有研究表明Gal－3水平明显升高的患者预后更差［9］。入选本研究病例的其中53例，经5d～7d的治疗以后复测BNP，其中大部分患者BNP水平下降，其余患者BNP水平不降反升。将这两部分患者分为两组，比较两组Gal－3水平差异，探讨Gal－3与慢性心衰预后之间的关系。结果显示两组Gal－3差异无统计学意义，与国外已有研究结果不符，推测可能与样本量不足使只具有较小差别的测定值不易显示出统计学差异有关。对预后评价的最好方法是长期随访，观察患者的生存率、再住院率等。受时间限制，本研究把复查BNP水平作为评价心衰患者预后的方法，由于病例数有限，也未根据治疗药物的不同对这部分病例做分层，这些都是本研究的局限性。

古代中医将心衰归属于“心水”、“喘证”、“水肿”、“痰饮”等范畴。根据中医理论“心主血脉”、“诸气皆属于肺”、“脾主运化”、“肾者水脏，主津液”，慢性心衰的病理特点是本虚标实，心阳（气）虚为本，水停血瘀为标。发病机制是心脏自病或他脏病变累及于心，使心之气阴不足或阳气受损，无力鼓动血脉，从而使血脉瘀阻；而痰、水、瘀等病理产物又进一步损及心之阴阳，从而形成恶性循环［10］。由于心衰的病机比较复杂，兼杂证比较多，医者多根据自身经验进行辨证分型，带有较强的主观性。本研究探讨了Gal－3在CHF不同中医证型之间的关系，比较3个不同证型之间Gal－3水平的差异。结果显示，气阴两亏证与气虚血瘀证、阳虚水泛证之间差异有统计学意义（P＜0.01），Gal－3水平从低到高依次为气阴两亏证、气虚血瘀证、阳虚水泛证。提示Gal－3水平从血清学角度反映了慢性心衰不同中医证型的轻重程度，可以作为心力衰竭中医辨证分型的客观化指标。

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［3］ 侯志强.Galectin－3与糖尿病肾病［J］.国外医学：内分泌学分册，2005，25（2）：129－130.

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［5］ 蒲建章.Galectin－3在脑肿瘤的研究进展［J］.中国微侵袭神经外科杂志，2006，11（3）：142－143.

［6］ van Kimmenade RR.Utility of amino－terminal pro－brain natriuretic peptide，galectin－3，and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48（6）：1217－1224.

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