卡培他滨与5-氟尿嘧啶引起手足综合征的临床观察

郭千弘 马建瓴 张 炯 王秦西

（天水市第一人民医院，甘肃 天水 741000）

卡培他滨与5-氟尿嘧啶引起手足综合征的临床观察

郭千弘 马建瓴 张 炯 王秦西

（天水市第一人民医院，甘肃 天水 741000）

目的 观察胃癌患者接受卡培他滨及氟尿嘧啶治疗过程中手足综合征（HFS）的发生情况和治疗反应。方法 总结2010年1 月至2012年12 月22例接受卡培他滨联合奥沙利铂及23例5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂化疗的患者资料。结果 45例患者中有13 例（28.9%）发生HFS，其中Ⅰ度7 例（15.6%）、Ⅱ度3例（6.7%）、Ⅲ度2 例（4.4%）；卡培他滨奥沙利铂治疗组、与奥沙利铂5-氟尿嘧啶组分别有9例（40.9%）、3例（13.0%）、各组间的发病率存在明显差异（卡方检验，P=0.025）；Ⅰ度HFS 患者都维持卡培他滨剂量，Ⅱ度HFS患者中2例（66.7%）例需减量后完成化疗，Ⅱ度HFS 患者中1例，Ⅲ度HFS 患者中2 例因患者不能耐受中止化疗。结论 HFS 是卡培他滨化疗时常见的不良反应，化疗过程种发生率较静脉滴注5-氟尿嘧啶高。发生前应给予预防，如发生后应及时处理HFS，避免皮肤损伤加重，必要时适当减低卡培他滨用量，以使患者能坚持完成预定的化疗周期。

胃癌；化疗；卡培他滨；5-氟尿嘧啶；手足综合征

卡培他滨是新一代氟尿嘧啶类药物，在乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝癌等恶性肿瘤治疗中已广泛应用。尤其对胃肠道肿瘤及局部晚期乳腺癌化疗效果明显，其疗效肯定，口服给药方法简单，在老年，及体弱患者耐受性较好，使用较持续5-氟尿嘧啶静脉滴注简便。尽管卡培他滨血液毒性较轻，患者耐受性好，但相当部分患者治疗过程中出现手足综合征（hand-foot syndrome，HFS），也称作掌跖红斑样变（palmar-plantar erythrodysestehesia，PPE）。严重的HFS给患者带来很大痛苦，影响治疗进行，需要特别处理。本研究总结卡培他滨及5-氟尿嘧啶治疗恶性肿瘤时HFS的发病情况和治疗反应，提高对此副反应的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月至2012年12月在天水市第一人民医院肿瘤外科使用卡培他滨联合奥沙利铂及5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂化疗的胃癌患者45例，男35例，女10例，年龄40～75岁，平均55.2岁，全部经病理确诊。

1.2 治疗方法

卡培他滨联合奥沙利铂组：卡培他滨（希罗达）1000 mg/m2，口服，2次/d，d1～d14后停药1周，奥沙利铂130mg/m2静脉滴注＞2h d1共21d为1个周期，预定6～8个周期。5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂组：5氟尿嘧啶2600 mg/m2 24h持续泵入d1，亚叶酸钙200mg/m2静脉滴注，奥沙利铂85mg/m2静脉滴注＞2h d1共21d为1个周期，预定6～8个周期。如有肿瘤复发停药，有严重并发症则调整剂量。所有患者记录药物副反应，特别是HFS。在整个化疗过程中，每个患者HFS最严重时的分级诊断作为HFS的最终诊断。

1.3 HFS的诊断

参照HFS分度表[1](表1），对于Ⅰ度的患者，仍维持原来的药物剂量，使用护手霜；对于Ⅱ度的患者，使用护手霜或尿素软膏，如症状不能缓解，可减少剂量25%；对于Ⅲ度的患者，应暂停1个周期用药后再减低药物剂量25%～40%继续治疗。对于各级HFS给予支持辅助措施，包括：避免手足过冷或过暖，避免受压或擦伤，保护溃烂的皮肤，保持手足干燥。

1.4 统计学处理

组间率的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

45患者中有2例没能完成化疗，其中患者放弃治疗2例，严重的HFS有2例，肿瘤进展2例。所有患者按化疗方案选择分为卡培他滨联合奥沙利铂组22例，5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂组23例。有12例者发生HFS，发生率为26.7%Ⅰ度7例（15.6%），Ⅱ度3例（6.7%），Ⅲ度2例（4.5%），HFS发生于化疗第一周期的有1例，发生于第二周期的有2例，发生在第二周期以后的有9例；患者最严重症状出现在第一周期的有0例，第二周期的有0例，第三周期的1例，第四周期及以后的有1例。卡培他滨联合奥沙利铂组、与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂合用组分别有9例（40.9%），3例（13.0%）出现HFS，各组间的发病率差异有统计学意义（卡方检验，P＜0.05）。各化疗方案中发生HFS的病例数见表2，两组患者发生各级别HFS的比例差异无统计学意义（Fisher精确检验法，P＞0.05）。

表1 HFS 分级诊断表

表2 各化疗方案分组发生HFS情况（例）

当患者发生HFS以后，在密切随访观察病情发展和治疗效果，所有Ⅰ度HFS患者都维持原有药物剂量，3例Ⅱ度HFS患者中有3例（100%）剂量减至1000mg/m2后完成化疗，2例Ⅲ度HFS患者例分别在第三期和第四周期中止化疗。

3 讨 论

卡培他滨是新一代的氟尿嘧啶类口服药物，经肠道吸收后在肝内被羧酸酯酶转化为脱氧氟胞苷（5'-DFCR），进一步被胞苷脱氨酶转化为脱氧氟尿苷（5'-DFUR），这两种产物均可在肿瘤组织中被胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-氟尿嘧啶，因TP酶是肿瘤相关的，所以肿瘤组织中的药物浓度远高于正常组织。这种导向治疗作用既可以提高药物的抗肿瘤作用，又减少了药物的全身毒性作用。关于卡培他滨对晚期胃癌的治疗效果，已在临床上得到证实[2]。5-氟尿嘧啶一直是治疗消化道肿瘤的核心药物[3]，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用也具有很强的协同作用[4]，5-氟尿嘧啶和与奥沙利铂组成的化疗方案近年来在临床上普遍用于治疗消化道肿瘤，其对中晚期胃癌具有较好的疗效[5]。但由于5-氟尿嘧啶半衰期短，与癌细胞作用时间短，直接影响其抗癌效果，在化疗中一般需要持续静脉滴注，给患者带来很大的不便。且5-氟尿嘧啶具有较严重的消化系统毒性反应，在化疗中很大程度地限制了5-氟尿嘧啶的剂量，也影响肿瘤的治疗效果。

卡培他滨疗效肯定、安全性好、口服方便、应用灵活。单药可用来治疗年老体弱不能耐受强烈化疗的胃癌患者，也可以作为高危患者辅助化疗或姑息化疗用药。卡培他滨与顺铂、奥沙利铂等药物具有协同增效作用，可以取代静脉滴注5-氟尿嘧啶。在毒性反应方面，恶心、呕吐、腹泻、口腔炎等消化系统毒性，卡培他滨联合奥沙利铂组发生率明显低于5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂组；其他毒性反应如血液学毒性（包括白细胞减少、血小板减少、贫血等）和周围神经毒性、肝、肾毒性等，两组结果相似[6]。但HFS是卡培他滨常见的不良反应，发生率较高[7]，是卡培他滨剂量限制毒性之一。在乳腺癌和大肠癌患者使用卡培他滨的研究中，HFS发生率约为19%～68%[8-9]。HFS的临床主要表现为指（趾）热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、水疱、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活，症状在停药后缓解，但再次给药后会再次出现。目前卡培他滨引起HFS的发病机制还不是很清楚。基于HFS的病理反应（基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿），认为其是一种炎性反应，可能和环氧化酶2（COX-2）过度表达有关。当卡培他滨联合COX-2特异性抑制剂塞来昔布治疗结直肠癌时，HFS发生率和严重程度明显下降[10]。卡培他滨口服后在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5-氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5'-脱氧-5-氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-FU起作用。有报道胸苷磷酸化酶在人表皮角质化细胞存在，因此，掌、足底皮肤中的角质化细胞含有高水平的胸苷磷酸化酶可能是蓄积5-FU，诱导HFS的机制[11]。本研究中，HFS大多首发于卡培他滨化疗的第二周期及以后的周期，而且患者的症状大多随化疗周期的增多而加重，说明卡培他滨的副作用具有累积效应，与之相应，在处理严重的HFS症状时，最重要的措施就是暂停用药，减少药物在体内的蓄积，这与其他的研究基本一致[12-14]。本研究中5-氟尿嘧啶与卡培他滨的HFS发病率不同，5-氟尿嘧啶组的发病率低，而卡培他滨组发病率最高。当出现严重药物不良反应后减少或停药是否影响卡培他的疗效，目前还没有一致的观点。有研究报道对于老年乳腺癌患者，低于正常剂量的卡培他滨并未引起疗效降低[15]。最近有报道[16]在173例结肠癌患者中，114例出现HFS，其中因不良反应35例减量，18例停药，与末减量患者相比，剂量降低患者复发率并不增高，3年无病生存率无明显差异，但停药的患者与完成化疗周期的患者相比，复发率增高，三年无病生存率降低。由此可见，当患者出现卡培他滨相关不良反应时，应积极处理，减轻症状，让患者尽量完成化疗，对于严重的不良反应，可以适当减量，但最好不要中止治疗，以免治疗失败。HFS的治疗还没有理想的药物，塞来昔布虽然有效，但可能增加心血管死亡的风险，相关的临床试验已经停止[17]。某些报道认为大剂量的维生素B6能够预防并治疗药物引起的HFS，目前临床仍将维生素B6当作预防HFS的药物使用，但还没有随机对照实验证实。局部处理仍是治疗HFS的主要手段，应在专业护士的指导下进行护理，患者应避免在阳光下暴晒，穿着合适的袜子和鞋以缓解皮肤压力，避免手和足部的摩擦和挤压，避免激烈的运动和体力劳动。保持手足皮肤湿润有助于预防和促进病灶愈合，常用的护手产品包括凡士林软膏和尿素软膏。

卡培他滨与5-氟尿嘧啶比较HFS的发生率较高，一定程度影响患者对卡培他滨认识，但其疗效肯定、安全性好、口服方便、应用灵活。单药可用来治疗年老体弱不能耐受强烈化疗的胃癌患者，且HFS通过早期预防，及用药过程中护理，药物减量等措施得到缓解，从而完成预定化疗周期。

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Clinical Observation of Capecitabine and 5- Fluorouracil Cause Hand Foot Syndrome

GUO Qian-hong, MA Jian-ling, ZHANG Jiong, WANG Qin-xi
(Tianshui First People's Hospital, Tianshui 741000, China)

Objective To observe the gastric cancer patients receiving capecitabine and 5-fluorouracil in the treatment of hand foot syndrome (HFS) incidence and treatment response. Methods From January to 2012 in 2010 December 22 patients who

data of capecitabine combined with oxaliplatin and fluorouracil plus oxaliplatin chemotherapy in the treatment of 23 cases of 5- fluorouracil. Results In 45 cases, 13 cases (28.9%) had HFS, including 7 cases of type I (15.6%), 3 cases of type II (6.7%), 2 cases (4.4%) of third degree; capecitabine and oxaliplatin, fluorouraciland oxaliplatin in treatment group and 5- fluorouracil group were 9 cases (40.9%), 3 cases (13% the incidence between groups), there were significantly differences (chi square test, P=0.025); first degree HFS patientsmaintain capecitabine dose, second degree HFS in 2 cases (66.7%) patients required reduction after completion of chemotherapy, second degree HFS in 1 cases, HFS in 2 cases of third degree for patients who cannot tolerate discontinued chemotherapy. Conclusion HFS is the most common adverse reactions of capecitabine chemotherapy, chemotherapy for the occurrence of intravenous infusion of 5- fluorouracil high. There should be given before the prevention, such asoccurred after shall timely processing of HFS, avoid skin damage, it is necessary and appropriate to reduce the capecitabine dose, so thatpatients can adhere to complete the chemotherapy cycle scheduled.

Gastric cancer; Chemotherapy; Capecitabine; 5- fluorouracil; Hand foot syndrome

R735.2

B

1671-8194（2013）31-0036-03