单纯家族性嗜铬细胞瘤一家系报告并文献复习

王仁杰，胡海龙，白 玫，梅 荣，赵文鲁，吴长利

(1天津医科大学第二医院，天津300211;2天津市泌尿外科研究所;3天津市泌尿外科基础医学重点实验室)

嗜铬细胞瘤较为少见，分为散发性和家族性两种类型，其中家族性嗜铬细胞瘤约占10%［1］。家族性嗜铬细胞瘤是一种常染色体显性遗传病，多并发VHL综合征(VHLD)及多发性内分泌腺瘤病Ⅱ型(MENⅡ)［2］，而单纯家族性嗜铬细胞瘤并不多见。2012年5月，我们收治1例单纯家族性嗜铬细胞瘤青少年患者，并对其家系进行了系谱调查及随访研究。现报告如下。

1 临床资料

患者男，14岁，因阵发性头晕、心悸伴全身出汗半月入院，体重近3年减轻约10 kg。既往3年前间断低热、出汗病史2～3个月，体温37～38℃，在外院经内科治疗后未见好转，自诉出汗后体温下降，此后未再发热。查体:T 37.3℃，P 115次/min，R 25次/min，BP 145 ～160/100 ～130 mmHg，神清，急性发热病容，心肺无异常，腰腹部未触及肿块，双肾区无叩痛，眼底及神经系统检查未见异常，四肢肌力正常。血常规:WBC 11.4×109/L，血小板 755×109/L。血清钾5.4 mmol/L，空腹血糖6.44 mmol/L。尿常规及肝肾功能未见异常。肾素三项(ALD、ATⅡ、PRA)、甲状腺功能三项(FT3、FT4、TSH)、肾上腺皮质功能(PTH、ACTH)均正常。尿香草苦杏仁酸(VMA)26.9 mg/24 h。心电图示窦性心动过速。泌尿系彩超示右肾上腺区一5.4 cm×4.8 cm低回声占位性病变。肾上腺区CT示右肾上腺区一不规则混杂密度影，密度欠均，伴中央坏死，增强扫描后呈不均匀强化，周围未见明显肿大淋巴结影。肾上腺区MRI示右肾上腺区一不规则异常信号影，T2WI像上呈高信号，T1WI像上呈低信号，肝右叶及下腔静脉略显受压。诊断为高血压原因待查，高度怀疑右肾上腺嗜铬细胞瘤。

术前2周口服酚苄明10 mg，2次/d。心率快时加服普萘洛尔10 mg，1次/d，使 BP稳定在120/80 mmHg左右，P＜90次/min，血容量比 ＜0.45;术前1 d静滴羟乙基淀粉1 000 mL、平衡液1 000 mL进行扩容准备。在全麻下行后腹腔镜肾上腺肿物切除术，气管插管后，行桡动脉穿刺置管监测动脉血压，行右颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压(CVP)。术中先游离肿瘤，尽量减少对瘤体的挤压，最后用Hemlock钳夹肾上腺中央静脉。术中血压波动明显，最高达210/140 mmHg，用硝酸甘油协助降压。肿瘤动静脉离断后，停用降压药，立即静脉泵入去甲肾上腺素0.05μg/(kg·min)维持血压，同时在CVP监测下胶体液迅速扩容，直至血压恢复正常。

对该家系3代成员进行随访调查，共发现3例患者，其中患者Ⅱ2与Ⅱ5各自配偶家系中未发现有嗜铬细胞瘤发病者。另外，第Ⅰ代女性成员(Ⅰ2)患有高血压多年，高度怀疑嗜铬细胞瘤，因去世多年，现无法证实。3例患者中男2例，女1例，发病年龄13～16岁(平均14.3岁)，病史2周～2个月。3例均在本院接受肾上腺肿物切除手术治疗，术后病理证实诊断。其中2例双侧病变，1例单侧病变。先证者为Ⅱ2，女，13岁时因阵发性头晕、易出汗、乏力、视力减退等症状，在外院查体发现双侧肾上腺多发嗜铬细胞瘤，后转诊我院经手术切除后痊愈，随访至今29年未复发。Ⅱ5男，16岁时曾因与Ⅱ2相似症状发现右侧肾上腺嗜铬细胞瘤，在外院行肿瘤手术切除，术后5年出现对侧肿瘤复发，在我院行二次手术治疗，随访至今16年未复发。

该家系3代成员连续两代发病，有患者3例，家系图谱及其遗传学分布见图1。家系中所有患者与Ⅰ2均有血缘关系，患者同代中约1/2同胞发病，男女均有发病，有较高的外显率，符合常染色体显性遗传特点。3例患者术后病理结果均为良性嗜铬细胞瘤。术后随访1～29年，患者BP稳定，尿VMA正常，肾上腺区CT均未见局部复发及恶变。

图1 家庭性嗜铬细胞瘤家系图谱

2 讨论

嗜铬细胞瘤较为少见，是一种起源于神经嵴外胚层嗜铬组织的内分泌肿瘤，主要发生于肾上腺髓质，也可在肾上腺外如交感神经系统、肾脏、膀胱等组织器官中发生。该病多为散发性，少数表现为家族性。家族性嗜铬细胞瘤发病年龄较早，常见于青少年，占嗜铬细胞瘤的6% ～10%，多为双侧多发或两个以上的内分泌腺受累。1981年Sutton等［3］报道双侧性嗜铬细胞瘤中约50%为家族性，同一家族的发病成员其发病年龄和肿瘤部位往往相同。我院1983年1月～2013年6月共收治嗜铬细胞瘤137例，其中家族性嗜铬细胞瘤11例(包括VHLD及MENⅡ患者)，约占8.0%，而单纯性嗜铬细胞瘤仅3例。11例家族性嗜铬细胞瘤中双侧多发5例，约占45.5%，与文献报道基本相符。

研究表明家族性嗜铬细胞瘤发病与一些胚系易感基因突变有关，包括脑视网膜血管瘤基因VHL、受体型酪氨酸激酶基因RET、神经纤维瘤基因NF1等［4，5］。近年来，线粒体 SDH 相关基因 SDHB、SDHC、SDHD成为人们研究的热点，它们分别编码SDH的三个亚基。SDHD基因缺失可促使肾上腺外嗜铬细胞瘤发病，而且肿瘤通常为良性多发［6］。而SDHB基因突变也与肾上腺外嗜铬细胞瘤发病密切相关，但瘤体通常单一，而且具有较高恶度倾向，因此SDHB基因突变被视为恶性和复发的高危因素［7］。单纯家族性嗜铬细胞瘤的发病与 VHL、SDHB基因突变存在一定关系。Crossey等［8］在单纯家族性嗜铬细胞瘤患者中检测出VHL基因突变，主要为错义突变;而Astuti等［9］在VHL突变阴性的单纯家族性嗜铬细胞瘤家系中检测出SDHB基因突变。由于VHL及SDHB基因突变者未发现其他合并症状，而VHLD2C只表现为嗜铬细胞瘤，因此VHL基因通常作为单纯家族性嗜铬细胞瘤的首选检测基因。对于青少年患者，可对其进行候选基因VHL及SDHB基因突变检测，以明确是否有遗传基因改变，再进一步对家系中易感人群进行基因突变筛查，达到早期诊断及治疗的目的。

家族性嗜铬细胞瘤与其他嗜铬细胞瘤一样具有典型的儿茶酚胺(CA)分泌过量的“6H表现”，即高血压、高代谢、高血糖、头痛、心悸、多汗。单纯家族性嗜铬细胞瘤还有以下特点:①发病年龄小，好发于青少年;②发病部位均位于肾上腺;③双侧多发瘤发病率高，可先后发病;④肿瘤恶性率低，预后良好;⑤不并发各种遗传综合征。本组3例患者发病年龄13～16岁，发病部位均在肾上腺，除Ⅲ2为单侧病变外，其余2例均为双侧病变，其中Ⅱ5为单侧肿瘤切除术后发生对侧肿瘤复发。术后病理检查均为良性嗜铬细胞瘤。因此对于青少年期发病的嗜铬细胞瘤，特别是双侧多发肿瘤，应警惕家族性嗜铬细胞瘤的可能，对其家系应定期随访。

嗜铬细胞瘤的诊断包括定性、定位及基因诊断。血、尿CA及其代谢产物增高是定性诊断嗜铬细胞瘤的直接依据。尿VMA检测操作简便、特异度高，为首选定性诊断指标。B超、CT及MRI均有助于定位诊断，其中CT是首选。由于单纯家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多发，且肿瘤大小不一，小的肿瘤容易漏诊，需要二次手术，因此术前进行充分完善的检查尤为重要［10］。近年来，131Ⅰ标记间碘苄胍(I-MIBG)放射性核素扫描检查逐渐普及，有助于提高多发性单纯家族性嗜铬细胞瘤的检出率，而且在鉴别良恶性嗜铬细胞瘤方面也有其独特优势［11］。有研究报道131Ⅰ-MIBG扫描嗜铬细胞瘤检测阳性率可达90%，假阳性率仅为1% ～2%［12］。本组术前均行尿VMA定性检查，并经B超、CT或MRI定位，术后患者血压均恢复正常，证实未漏诊，可能与本病发病年龄早、瘤体生长较大有关。

手术切除是家族性嗜铬细胞瘤惟一有效的治疗方法，而腹腔镜肾上腺切除术或瘤体切除术已成为肾上腺手术的金标准。由于单纯家族性嗜铬细胞瘤肿瘤常多发，且瘤体更大，合成、分泌更多的CA，从而导致其发病更急骤、更危重［10］，因此术前、术中血压的控制显得尤为重要。术前应常规应用α受体阻滞剂，心率快者加用β受体阻滞剂;对单用α受体阻滞剂控制血压不理想者，可加服钙拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂。一般认为术前血压应控制在仰卧位不超过160/90 mmHg，直立位不低于80/45 mmHg。但有些学者认为现有麻醉和监护技术已能很好监控患者血压，加之硝普钠、硝酸甘油等快速血管扩张剂能迅速纠正术中血压骤升，故术前血压不必严格降至正常［13］。术中对肿瘤挤压易造成血压剧烈波动，最好应用动脉置管实时监测血压，使之尽量保持稳定，并根据中心静脉压调节输液速度，以免发生心力衰竭。单纯家族性嗜铬细胞瘤多为良性肿瘤，一般预后较好，但应注意单侧切除后对侧肿瘤复发的可能。本组中Ⅱ5于单侧肿瘤切除术后5年发生对侧肿瘤复发，病理结果仍为良性，双侧均切除后随访至今未复发。本组2例虽随访至今未复发，但也应密切观察，警惕对侧肿瘤复发的可能。

［1］吴阶平.吴阶平泌尿外科学［M］.济南:山东科学技术出版社，2004:1684-1687.

［2］赵斌，吴荣德.儿童嗜铬细胞瘤诊治进展［J］.山东医药，2004，44(21):66-67.

［3］Sutton MG，Sheps SG，Lie JT.Prevalence of clinically unsuspected pheochromocytoma［J］.Mayo Clin Proc，1981，56(6):354-360.

［4］Pacak K，Linehan WM，Eisenhofer G，et al.Recent advances in genetics，diagnosis，localization，and treatment of pheochromocytoma［J］.Ann Intern Med，2001，134(4):315-329.

［5］Inabnet WB，Caragliano P，Pertsemlidis D.Pheochromocytoma:inherited associations，bilaterality，and cortex preservation［J］.Surgery，2000，128(6):1007-1011.

［6］Reisch N，Walz MK，Erlic Z，Neumann HP.Pheochromocytomastill a challenge［J］.Der Internist，2009，50(1):27-35.

［7］Benn DE，Gimenez-Roqueplo AP，Reilly JR，et al.Clinical presentation and penetrance of Pheochromocytoma/paraganglioma syndromes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3):827-836.

［8］Crossey PA，Eng C，Ginalska-Malinowska M，et al.Molecular genetic diagnosis of von Hippel-Lindau disease in familial phaeochromocytoma［J］.J Med Genet，1995，32(11):885-886.

［9］Astuti D，Latif F，Dallol A，et al.Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma［J］.Am J Hum Genet，2001，69(1):49-54.

［10］周大海，王养民，刘尚文，等.单纯性家族性嗜铬细胞瘤一家系调查与临床分析［J］.临床泌尿外科杂志，2006，21(10):729-731.

［11］Maurea S，Cuocolo A，Imbriaco M，et al.Imaging characterization of benign and malignant pheochromocytoma or paraganglioma:comparison between MIBG uptake and MR signal intensity ratio［J］.Ann Nucl Med，2012，26(6):670-675.

［12］ Shapiro B，Copp JE，Sisson JC，et al.Iodine-131 meteriodobenzylguanidine for the locating of suspected pheochromocytoma:experience in 400 cases［J］.JNucl Med，1985，26(6):576-585.

［13］James CU，David AG，Blavo EL，et al.Successful outcomes in pheochromocytoma surgery in the modern era［J］.J Urol，1999，161(3):764-767.