促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗中枢性性早熟女童的疗效观察

白 华

(连云港市第一人民医院，江苏连云港222002)

特发性中枢性性早熟(ICPP)是儿科常见的内分泌疾病。促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是临床治疗性早熟的主要药物，其在抑制性发育的同时，也可抑制青春期身高生长突增，使生长速率下降，在有效控制骨成熟的同时，很难平衡骨生长，从而制约部分患儿成年身高的改善幅度［1］。国外研究证实，GnRHa联用重组人生长激素(rhGH)能克服生长减速，预测成年终身高(PAH)能随疗程延长而改善，使成年终身高(FAH)达到甚至超过遗传靶身高(THt)。本研究采用GnRHa联合rhGH治疗

ICPP女童，观察其改善FAH的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2005年1月～2011年1月我院收治的ICPP女童30例，均符合文献［2］中的诊断标准，初诊年龄(9．4±1．7)岁。治疗开始时骨龄(BA)为(11．6±0．5)岁，乳房 Tanner分期Ⅲ期 9例、Ⅳ期4例，月经初潮6例。排除生长激素缺乏患儿。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 初始采用GnRHa治疗，最初3个月每28 d注射1次，以后每28～32 d注射1次，初始剂量90～110μg/kg。3个月后行简易GnRHa激发试验，如提示下丘脑—垂体—性腺轴功能被抑制，则逐渐减少用量至60～80μg/kg，根据性腺抑制与身高增长情况、BA进展情况调整药量。在Gn-RHa治疗过程中，若年身高生长速度显著减慢至4 cm以下、半年内PAH不再改善时，加用rhGH每晚睡前皮下注射0．14 U/(kg·d)。停用GnRHa后，也停用rhGH。其中14例加用盐酸曲普瑞林，16例加用醋酸亮丙瑞林。

1．2．2 观察指标 治疗开始每3个月测量身高、体质量，每6个月评定BA并计算体质量指数(BMI)，随访至患儿达FAH。分析对BA的身高标准差分值(SDS)增长(HtSDSBA)、PAH的标准差分值(按靶身高SDS计，PAHSDSTHt)、FAH的标准差分值(按靶身高 SDS计，FAHSDSTHt)。

1．2．3 身高评价方法 BA的评价采用G-P图谱法［2］，PAH 的预测采用 Bayley-Pinneau 法［3］。THt的估计［1］:THt=(父亲身高+母亲身高－13 cm)/2。HtSDSBA的计算参考文献［4］。年身高增长速度＜1 cm，或 BA≥15岁时的身高被视为接近 FAH。FAH的改善=FAH－GnRHa治疗开始时的PAH。按THt的 FAHSDSTHt=(FAH －THt)/5．4。按 THt的 PAHSDSTHt=(PAH －THt)/5．4。

1．2．4 统计学方法 采用SPSS16．0统计软件，正态分布数据以¯x±s表示，结果比较采用t检验及χ2检验。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 身高评价 30例患儿GnRHa治疗的疗程为5～38(22．6±14．2)个月，其中 26例联合 rhGH 治疗，疗程为3～44(17．3±9．5)个月，另5例生长速率未减缓至4 cm/年以下，未联用rhGH。GnRHa治疗开始及联用 rhGH 前后的年龄、BA、身高、BMI、 HtSDSBA、PAHSDSTHt及FAHSDSTHt见表1。

表1 患儿单用GnRHa及联用rhGH前后各指标变化情况(¯x±s)

2．2 身高年增长速度 患儿在GnRHa治疗开始后身高增长速度较治疗前减慢，26例至联用rhGH前身高年增长速度为(3．2±0．5)cm，均低于4 cm;联用rhGH治疗后显著加快至(7．4±1．5)cm(t=14．549，P ＜0．01)。17例联用 rhGH 超过9个月患儿治疗前、联用治疗后第1个半年和第2个半年的身高年增长速度分别为(3．2 ±0．5)、(8．7 ±1．3)、(6．3±1．2)cm，三者差异有统计学意义(P均 ＜0．01)。

3 讨论

GnRHa是临床治疗性早熟的主要药物，GnRHa治疗过程中最显著的改变是BA进展减慢，通过身高年龄对BA的追赶来实现改善PAH和FAH的目标。但由于在BA进展减慢的同时，生长速度也随之减慢，而生长速度过度减慢抵消了BA抑制的效应，影响FAH的改善，因而失去了继续使用GnRHa的意义。克服GnRHa治疗过程中过度的生长减速的方法之一是联用药理剂量的rhGH［5］。研究显示，GnRHa联合rhGH能更加有效地改善PAH，且联用rhGH治疗对下丘脑—垂体—性腺轴功能的抑制效应与单用GnRHa治疗无明显差异，药物剂量替代的rhGH使用不影响接受GnRHa治疗的真性性早熟患者的BA进展、糖代谢及甲状腺功能［6］。

本研究结果显示，初始治疗单用 GnRHa时，PAH有显著提高;随着治疗时间延长，生长速度减慢至(3．2 ±0．5)cm/年，PAH 不再继续改善;联用药理剂量的rhGH后，生长速度明显加快。提示在一定疗程的GnRHa治疗的前提下，联用rhGH治疗在身高年龄对BA的追赶方面显著优于单用GnRHa。联用rhGH可继续改善因生长速度过度减慢而不再增加的PAH，也可缩短GnRHa的疗程。对其中联用rhGH 9个月以上的19例患儿观察发现，联用rh-GH后第2个半年生长速度虽较第1个半年减慢，但仍显著快于联合用药前。表明联用rhGH生长加快的程度随rhGH应用时间延长有一定的衰减现象。本研究还提示，联用rhGH(17．3±9．5)个月后PAH仍继续增加，治疗结束后全部患儿的FAH达到THt范围(FAHSDSTHt≥－1)，显著高于治疗前的PAH，甚至超过THt。

GnRHa的不良反应包括局部疼痛、红斑、炎症反应和植入部位反应、头痛和类绝经期反应;rhGH可能会引起血糖升高、亚临床甲状腺功能减退等不良反应［7］。但总体来说这两种药物是安全的，不会引起或加重肥胖，不会增加多囊卵巢综合征的发生，也不损害患儿的性腺功能［8］。本研究未观察到有明确临床意义的不良反应。随访至FAH，患儿治疗中和治疗结束后的子宫、卵巢形态无明显差异，性腺辅助功能未受到影响。

综上所述，GnRHa治疗后可使性腺轴抑制，降低各类促性腺激素和性激素水平，能够较好地抑制BA的成熟速度，较为安全，但长期治疗会使生长速度下降，对治疗效果有一定影响，联用rhGH能有效克服生长减速，不影响GnRHa对BA的抑制作用，可改善FAH。

［1］郑丕媚，苏喆，马华梅，等．生长激素对于GnRHa治疗中生长过度减速的特发性中枢性性早熟女童的远期疗效观察［J］．中华内分泌代谢杂志，2011，27(4):287-291．

［2］Greulich WW，Pyle SI．Radiographic atlas of skeletal development of hand and wrist［M］．California:Stanforld Univercity Press，1950:2-208．

［3］Bayley N，Pinneau SR．Tables for predicting adult height from skeletal age:revised for use with Greulich-Pyle hand standards［J］．J Pediatr，1952，40(4):423-441．

［4］李辉．中国0～18岁儿童青少年生长图表［M］．上海:第二军医大学出版社，2009:1．

［5］马华梅．儿童性早熟药物治疗进展［J］．实用儿科临床杂志，2011，26(8):553-557．

［6］马华梅，等．促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女童的疗效评价［J］．中华内分泌代谢杂志，2006，22(3):252-255．

［7］郑郁，母义明．性早熟治疗进展［J］．中华内分泌代谢杂志，2011，27(8):696-699．

［8］Carel JC，Eugster EA，Rogol A，et al．On behalf of the members of the ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group．Consensus statement on the use of gonadotrop in-releasing hormone analogs in children［J］．Pediatrics，2009，123(4):e752-e762．