处方工艺对聚乙烯醇／魔芋胶复合水凝胶体外释药的影响

张 瑜，张 缨

（1.河南大学 药物研究所，河南 开封 475004；2.河南大学 软件学院，河南 开封 475004）

聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，简称PVA）作为功能性高分子材料，具有生物相容性好等优点，可用于水凝胶的制备［1］。PVA 凝胶的制备方法有化学交联和物理交联，前者通常采用醛类、硼酸等交联剂使PVA 分子链间通过化学键交联而形成凝胶，但存在交联剂残留毒性问题，影响其应用范围；后者采用反复冷冻－解冻法，PVA 分子链间通过范德华力、氢键力及微晶的存在，形成物理交联点，制得三维网络结构的水凝胶。与化学交联相比，此方法可避免交联剂毒性及药物与交联剂之间可能存在的配伍问题，有利于保持药物活性，应用范围广，可作为给药系统应用而日益受到关注［2－4］。PVA 单一材料采用循环冷冻－解冻法制备的水凝胶强度低，溶胀性能差，不利于有效控制药物释放，因此，如何调节其凝胶性质，改善调控药物释药特性成为PVA 水凝胶作为给药系统应用的关键。研究［4－6］发现，PVA 凝胶强度与材料分子量、浓度和冷冻－解冻条件等有关，如PVA 浓度提高至10%～20%，冷冻－解冻循环次数达到5 次以上可控制药物释放等，但存在材料用量大、制备时间长的缺点。人们考虑将PVA与多糖材料如海藻酸钠、壳聚糖等配合使用，调节其结构性能，控制药物释放。魔芋胶（konjac glucomannan，简称KGM）作为一种新型多糖材料，是从我国优势资源植物——魔芋中分离提纯得到，具有黏度高、溶胀度大等特性，作为增稠剂和载体材料已广泛用于医药、食品等行业［7］。本实验以盐酸小檗碱为模型药物，采用循环冷冻－解冻法制备PVA／KGM 载药复合水凝胶，考察处方工艺因素对凝胶控制药物释放特性的影响，为PVA／KGM 复合水凝胶作为新型给药系统应用提供基础。

1 仪器与试药

RCZ－8A 智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；紫外－可见分光光度计（WFZ UV－2000型，龙尼柯仪器有限公司）；PVA（聚合度1750，醇解度99%，国药集团化学试剂有限公司）；KGM（16000mPa·s，成都协力魔芋科学种植加工园有限公司）；盐酸小檗碱（98%，西安赛邦医药科技有限公司）；盐酸小檗碱对照品（110713－201212，中国食品药品检定研究院），其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 盐酸小檗碱测定方法学研究

2.1.1 标准曲线的建立 精密称取盐酸小檗碱对照品适量，以纯化水为介质，配置系列浓度盐酸小檗碱溶液（分别为0.811、1.622、3.244、6.488、9.732、12.976μg／ml），以纯化水为空白对照，于344nm 波长处测定吸光度，以药物浓度C（μg／ml）为横坐标，吸光度A为纵坐标作标准曲线，得标准曲线方程：

由标准曲线方程可知，盐酸小檗碱溶液浓度在（0.811～12.976）μg／mL范围内，吸光度与浓度线性关系良好。

2.1.2 精密度试验 配制低、中、高浓度的盐酸小檗碱对照品溶液（分别为0.811、6.488、12.976μg／mL），分别连续测定6次，计算RSD 值。低、中、高三种浓度的RSD 值分别为0.96%、0.64%、0.72%，说明测定方法精密度良好。

2.1.3 稳定性试验 配制低、中、高浓度的盐酸小檗碱对照品溶液（分别为0.811、6.488、12.976μg／mL，放置不同时间（分别为0、2、4、6、8、10h），测定吸光度，计算RSD 值。低、中、高三种浓度的RSD 值分别为1.02%、0.79%、0.75%，说明在考察的时间范围内样品稳定性良好。

2.1.4 PVA／KGM 载药复合水凝胶释放度测定 取PVA／KGM 载药复合水凝胶，按中国药典（2010年二部附录XC）桨法操作，介质为脱气纯化水，体积900mL，温度（37±0.5）℃，搅拌转速50r／min，于规定时间（分别为0.5、1.0、1.5、2.0、3、4、6、8、10h）取样5mL，同时补加等温等量纯化水，样品溶液适当稀释，同时配制浓度为6.488μg／ml的盐酸小檗碱对照品溶液，分别采用紫外分光光度法测定样品和对照品溶液的吸光度，按外标一点法计算药物浓度和累积释药百分率，绘制释药曲线。

2.2 PVA／KGM 载药复合水凝胶的制备

2.2.1 PVA和KGM 贮备液的制备 称取PVA和KGM 分别加至纯化水中，精密称定重量，置于30℃水浴条件充分溶胀，然后加热至90℃，保温至完全溶解，放冷，精密称定，并加水补足重量，分别制得PVA贮备液和KGM 贮备液。

2.2.2 PVA／KGM 载药复合水凝胶的制备 按处方量取PVA和KGM 贮备液，混合均匀，加入盐酸小檗碱充分搅拌均匀，室温放置除去气泡。将上述混合液定量分装至5mL离心管中，然后置于－20℃条件下冷冻18h，再置于8℃条件下解冻6h，反复循环数次，从离心管中取出已形成的水凝胶，40℃条件下真空干燥，即得。

2.3 PVA／KGM 载药复合水凝胶制备的处方工艺因素考察

2.3.1 冷冻－解冻循环次数的影响 配制PVA、KGM和盐酸小檗碱的混合溶液（其中PVA／KGM／盐酸小檗碱的质量比为2∶1∶1，PVA 质量浓度为5.0%），分装于5mL 离心管中，每管4 mL，采用上述冷冻－解冻条件，循环次数分别为1、2、3、4次，制得PVA／KGM 载药复合水凝胶，进行体外释放度测定，结果见图1。

由图1释药曲线比较发现，随着循环次数增加，复合水凝胶的释药速度减慢，这与冷冻－解冻法制备PVA 凝胶的原理有关。冷冻过程中，PVA 水溶液分子运动状态受到限制，相互接触的分子链通过范德华力和氢键作用力而紧密结合，形成有序结构体，并在解冻过程中不受影响。随着冷冻－解冻循环次数增加，紧密结合的有序结构体增多，凝胶交联强度增加，从而有效阻滞药物的扩散释放［4］。循环3次与4次的释药特性相差不大，说明冷冻－解冻循环3 次，PVA／KGM 载药复合水凝胶已可形成有效交联强度的凝胶结构，控制药物释放。

图1 冷冻－解冻循环次数对PVA／KGM 载药复合水凝胶体外释药的影响

2.3.2 凝胶材料用量的影响 配制不同浓度PVA、KGM和盐酸小檗碱的混合溶液（其中PVA／KGM／盐酸小檗碱的质量比为2∶1∶1，PVA 质量浓度分别为1.0%、3.0%、5.0%和7.0%），分装于5mL 离心管中，每管4mL，采用上述冷冻－解冻条件，循环次数均为3次，制得PVA／KGM 载药复合水凝胶，进行体外释放度测定，结果见图2。

图2 凝胶材料用量对PVA／KGM 载药复合水凝胶体外释药的影响

从图2释药曲线比较发现，随凝胶材料用量增加，PVA／KGM 载药复合水凝胶的释药速度下降，PVA 浓度为1%和3%时，药物释放过快，当PVA 浓度达到5%以上，可有效控制药物缓慢释放，但PVA 浓度过高如7%时，凝胶后期释药过慢，影响药物的完全释放。这与凝胶材料用量增加，凝胶中物理交联点增多，网状结构紧密，溶胀度减小，不利于药物扩散释放有关。

2.3.3 PVA／KGM 比例的影响 配制不同浓度PVA、KGM和盐酸小檗碱的混合溶液（其中PVA／KGM的质量比分别为1∶0、2∶1、1∶1和1∶2，PVA与KGM 混合液的总浓度均为5.0%，盐酸小檗碱质量浓度为2.5%），分装于5mL 离心管中，每管4mL，采用上述冷冻－解冻条件，循环次数均为3次，制得PVA／KGM 载药复合水凝胶，进行体外释放度测定，结果见图3。

图3 PVA／KGM 比例对PVA／KGM 载药复合水凝胶体外释药的影响

从图3释药曲线比较发现，单纯PVA 水凝胶的药物释放不完全，这与PVA 材料溶胀性能差，无法有效形成药物扩散通道而影响药物释放有关。PVA／KGM 载药复合水凝胶的药物释放较完全，随着KGM在凝胶材料中所占比例增加，释药前期的药物释放减慢，而后期释药加快，与KGM 具有较强的亲水性和溶胀性有关。前期KGM 亲水迅速形成凝胶层，可有效阻滞药物释放；后期KGM 充分溶胀，可改善凝胶骨架的扩散孔道，孔隙增大，有利于药物释放。

2.3.4 盐酸小檗碱载药量的影响 配制不同浓度的PVA、KGM和盐酸小檗碱混合溶液（其中PVA／KGM 质量比为2∶1，PVA与KGM 混合液总浓度为5.0%，盐酸小檗碱质量浓度分别为1.0%、2.0%、3.0%和4.0%），分装于5mL离心管中，每管4mL，采用上述冷冻－解冻条件，循环次数均为3次，制得PVA／KGM 载药复合水凝胶，进行体外释放度测定，结果见图4。

图4 盐酸小檗碱载药量对PVA／KGM 载药复合水凝胶体外释药的影响

从图4释药曲线比较发现，随着盐酸小檗碱载药量增加，PVA／KGM 载药复合水凝胶的释药速度减慢，与药物水溶性较差，载药量增加，凝胶溶胀性降低，影响扩散孔道形成，同时过量药物颗粒阻塞扩散孔道，影响药物释放有关。

3 结论

聚乙烯醇／魔芋胶复合水凝胶通过改变处方工艺因素，实现药物释放的调控，可作为一种新型给药系统用于缓释制剂的制备。

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