酒精暴露与中枢神经系统的损伤

张文玲，文亚男，郑 红，邓锦波

（河南大学 神经生物学研究所，河南 开封 475004）

酒精可以导致多系统多器官的损害，如消化系统、心血管系统、神经系统、免疫系统，甚至有致癌作用［1－3］；妊娠酒精暴露还可以导致婴幼儿发育障碍，产生畸形［4］。胎儿酒精综合征是儿童心理障碍和智力下降的重要原因，给社会和家庭造成了巨大负担。酒精中毒的病理学改变、毒理学机制和酒精戒断等问题历来是社会学家和医务工作者关注的焦点，许多问题还有待进一步研究，尤其是酒精的毒性造成的中枢神经系统损伤、中枢神经系统的发育障碍和酒精的神经毒理学机制仍有大量工作要做。

我们查阅了大量国内外文献，汇总了我们实验室十余年工作积累，就酒精暴露对中枢神经系统发育影响及酒精的神经毒理学机制作了综述，为今后的急、慢性酒精中毒的防治工作抛砖引玉。

1 酒精代谢及其成瘾性

酒一般分为白酒、啤酒和葡萄酒。白酒的酒精含量一般在80度以上，啤酒一般为15度左右，葡萄酒最低约9～10度。酒精是脂溶兼水溶性物质，极易透过细胞膜，在胃肠道迅速吸收（胃占70%，十二指肠占20%，其余10%被小肠吸收），空腹情况下，摄入酒精30～90min后，血液中浓度就可达到峰值。肝脏是其主要代谢器官（占80%～90%），肾脏和肌肉参与了其他10%～20%的代谢。酒精代谢的最终产生是二氧化碳和水。酒精的代谢首先是将乙醇氧化为乙醛，这一步骤由乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase，ADH）和微粒体乙醇氧化系统来完成，乙醇脱氢酶大量分布于肝脏、胃和脑；一般情况下，肝脏和肾脏的ADH 足以将体内的酒精分解成乙醛，但在酗酒的情况下，酒精在体内大量蓄积，机体进一步启动微粒体乙醇氧化系统（Microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），协同乙醇脱氢酶将酒精代谢为乙醛。第二步，乙醛在线粒体内进一步氧化为乙酸，乙醛氧化为乙酸需要在乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase）催化下完成。最后，乙酸在线粒体内进一步参加柠檬酸循环，将乙酸彻底代谢为ATP、水和二氧化碳。体内尤其是胃肠道和肝脏的乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的多少直接影响着机体酒精的代谢能力和速度，这些酶有种族、性别和个体差异［5］。

酒精和海洛因等毒品一样，长期饮用会产生成瘾性，即生理上对酒精产生依赖。酒精的成瘾性产生和其他毒品成瘾性产生相似，是通过奖励机制加以实现。中脑－皮质－边缘多巴胺系统可能发挥重要作用，经常性摄入酒精可诱导脑内多巴胺、五羟色氨酸－3（5－hyclroxytryptamine 3）、阿片和去甲肾上腺素的释放。脑内多巴胺系统、五羟色氨系统和去甲肾上腺素系统与强化和奖赏机制激活密切相关［6］。酒精依赖后，若停止使用酒精就会产生一系列身体不适，甚至严重的临床症状，这种临床症状又称之为酒精戒断综合征，包括心烦、失眠、震颤、幻觉、癫痫发作、谵妄甚至出现休克。酒精戒断综合征可能是神经细胞的抑制作用突然消失，兴奋性的谷氨酸受体迅速增加，镁离子控制的NMDA 受体钙离子迅速内流，最终使机体交感活动亢奋，去甲肾上腺素能神经元活性增加，从而产生一系列酒精戒断症状［7］。

2 急性酒精中毒与神经系统损害

急性酒精中毒（Acute alcohol intoxication）也称醉酒，是指一次大量的饮酒造成的急性中毒，常见于集会性豪饮（binge drinking）过程中［8］。醉酒常常出现意识模糊，共济失调和易怒，克制力丧失，故醉酒常常是交通事故、家庭社会暴力的罪魁祸首，给社会和家庭带来极大的危害。由于集会性豪饮是急、慢性酒精中毒的主要原因，故得到医务工作者、社会学家和交通部门高度重视关注。美国国家酒精滥用和酗酒协会（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA）将集会性豪饮定义为：一次性酒精摄入致血液内酒精含量峰值达到0.08%以上，并出现攻击行为，就可以定义为集会性豪饮。醉酒通常分三个阶段：第一阶段是兴奋期，表现为欣快感，同时面色潮红，心率加快；第二阶段是共济失调期，动作不稳，言语含糊，有时伴有恶心呕吐；第三个时期是昏睡状态，严重者陷入深昏迷，血压下降，心率加快，甚至出现呼吸、循环衰竭。血酒精浓度可以大致反应摄入酒精的量以及酒精耐受能力（degree of tolerance）。急性酒精中毒症状与血液中酒精浓度有一定的相关性。20～79g／L：欣快感的产生与动作的协调性能力降低；80～199g／L：属于集会性豪饮血酒精浓度范围，表现为共济失调，判断力下降，情绪不稳定等症状；200～299g／L：明显共济失调，语言含糊，情绪极度不稳，并出现恶心呕吐等情况；300～399g／L：轻度麻醉状态，记忆中断、昏睡；400g／L 以上：常常出现呼吸衰竭，昏迷，同时肌腱反射力降低，血压降低，体温降低，严重时出现休克，死亡随时可能发生［9］。醉酒者出现昏迷，都应当怀疑脑损伤出血的可能性［10］。血液中酒精浓度的测定对交通事故的鉴定也有指导性作用，一般认为酒精血液中浓度超过0.3g／L可以定为酒后驾车，若血液中酒精浓度超过1.0g／L可以定为醉酒驾车。

酒精急性中毒造成中枢神经系统全面抑制状态，并非人们普遍认为的中枢兴奋性作用。酒精可以激活GABA 受体，同时阻断兴奋性NMDA 受体，最终产生一系列皮质抑制作用。

3 慢性酒精中毒的中枢神经系统损害

慢性酒精中毒最早出现的症状是睡眠障碍，睡眠质量下降，四肢麻木和刺痛感时有发生。慢性酒精中毒最著名的表现是Wernicke＇s综合征和Korsakoff＇s综合征，它们可以单独发生或者同时发生。Wernicke＇s综合征约占慢性酒精中毒性疾病的3%，常伴有维生素B1缺乏，主要临床表现是眼肌麻痹、共济失调、精神异常三联症。眼部体征可为眼震，两眼外展、内收和上下运动困难，同向侧视障碍等。共济失调表现为身体平衡能力下降，行走不便等症状。精神表现常常为嗜睡、精神异常、记忆力减退、计算力下降、反应迟钝等。还可伴有言语障碍，通常是Wernicke＇s失语（又叫感觉性失语），病人听力理解障碍，答非所问，是优势半球Wernicke区（颞上回后部）病变的表现［11］。Korsakoff＇s综合征也由慢性酒精中毒引发，其特点是严重的记忆障碍（顺行性健忘和逆行性遗忘），Korsakoff＇s综合征时常伴有硫胺素缺乏所致一系列症状，包括异常眼动，运动协调性下降以及震颤。Wernicke＇s综合征和Korsakoff＇s综合征可以同时出现，又称之为Wernicke－Korsakoff综合征（魏尼凯氏脑病），呈急性或亚急性发病，主要累及中脑上部灰质及下丘脑包括乳头体病变［12］。

有资料表明，慢性酒精中毒也是众多的神经精神性疾病的病因，如多发性神经病变（polyneuropathy）、酒精性震颤、幻觉、肌病、颅脑损伤、戒断性癫痫发作、偏执、中风、阿尔茨海默病和帕金森氏病。有必要指出，脑细胞对酒精暴露很敏感，中等程度的饮酒就能导致大脑损伤，大量的饮酒可引起广泛性损伤，甚至脑萎缩［13］。

4 妊娠酒精暴露与中枢神经系统发育

妊娠酒精暴露并不少见，尤其在西方国家。妊娠期酒精暴露除了对饮用者本人产生影响外，对胎儿发育造成的影响是极其严重的，表现为发育迟滞、畸形、学习与智力障碍，严重的甚至产生胎儿酒精综合征（Fetal Alcohol Syndrome，FAS）。胎儿酒精综合征由Sullivan 1899年首次报道，Clarren和Smith［14］正式命名为FAS。在西方国家，胎儿酒精综合征患病率约为1／1500～1／600，给社会和家庭造成了沉重压力。胎儿酒精综合征主要表现是生长发育迟滞，中枢神经系统发育异常，面部畸形。FAS 所致的中枢神经系统发育异常表现在以下几方面：①新皮质六层结构紊乱，神经元异常增殖或发育滞缓。②神经细胞迁移紊乱，脑重量降低和神经元缺失。智商（Intelligence Quotient，IQ）评分多在60～65之间（正常人IQ 在80～90之间，60～70为轻度弱智，50～60为愚笨，20～25为痴笨，25以下为白痴）。典型的FAS面容为小头，小眼，眼睑闭合障碍，低鼻梁，面平，鼻唇沟浅，上唇薄。尸检发现患儿脑重量明显减轻，大脑皮质发育不全，大脑回沟浅［15］。2004年，美国国家胎儿酒精综合征组织（National Organization on Fetal Alcohol Syndrome）建议使用胎儿酒精系列紊乱（Feta alcohol spectrum disorder，FASD）来描述酒精相关性胎儿发育障碍［16］，如酒精相关性疾病、酒精相关性生理缺陷、酒精相关性神经系统发育障碍等，FASD最严重的表现是FAS。由于FASD 概念包括了胎儿和婴幼儿酒精暴露所致的发育、生理、心理、行为和学习等诸方面问题，更加准确地把握了问题的本质［17］。

我们实验室利用动物模型，致力于酒精暴露与中枢神经系统发育的研究。我们的研究结果是：①妊娠期酒精暴露可以诱导小鼠海马和视皮质神经细胞丧失和神经细胞凋亡［18］，包括自吞噬［19］；可以引发胚胎流产、死胎、畸形如脊髓、脊柱裂，而与同龄相比胎儿体重明显减轻，出生后发育（体重和身长）明显同龄对照组要低［20］。②妊娠酒精暴露可以导致小鼠大脑皮质和海马树突棘数量减少，树突棘变长，表明妊娠酒精暴露可影响中枢神经系统突触的发育［21］；对突触前体进行Synaptophysin免疫荧光染色后，发现妊娠酒精暴露后，突触数量明显减少，呈剂量依赖性与长时程效应［22］；突触的超微结构也发生改变，突触小泡数量减少，突触间隙变窄，甚至模糊不清［21］。③妊娠酒精暴露后小鼠海马锥体细胞c－Fos、NF－kB和COX2表达增多，具有剂量依赖性，说明酒精的毒性可能通过诱导氧化应激和炎症反应来实现［23－24］。④妊娠酒精暴露可致仔鼠胰岛素抵抗指数增加，说明酒精暴露是糖尿病潜在致病因素［23－24］。⑤酒精诱导的中枢神经系统改变中，尤其是以视网膜表现尤为突出，妊娠酒精暴露可致视网膜增厚，神经干细胞增殖，细胞凋亡，视网膜片层化结构紊乱［25］；对视网膜水平细胞进行分析发现，妊娠酒精暴露可致水平细胞发育迟缓，表现在水平细胞感受野明显缩小［26］。

5 慢性酒精中毒的神经毒理学机制

酒精是脂溶兼水溶性物质，极易透过细胞膜和各种屏障结构，到达机体的任何靶部位和靶器官，对身体造成损害。酒精中毒机制是复杂的，可能通过多条途径进行。一般认为，酒精的毒性通过以下方式发挥作用。①受体途径：酒精可以激活GABA 受体和抑制谷氨酸受体NMDA，抑制性神经递质激活GABA受体，产生抑制突触后电位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP），引起突触后膜超级化反应；酒精通过激活GABA 受体和抑制谷氨酸受体NMDA 发挥作用，直接导致中枢神经系统广泛的抑制状态［27－28］。②离子通道途径：酒精的毒理作用还能通过离子通道而发挥作用，酒精可以扰乱Na＋／K＋ATP酶和钙离子通道的活性，而Na＋、K＋的内流与外流是动作电位形成的基础，Ca＋＋则是细胞重要的信号分子，控制着细胞的生物化学和生物物理学活动；酒精对NMDA－R 抑制作用，也能使电压门控Ca＋＋通道（voltage－gated Ca2＋channels）通透性上调，而酒精对GABA 受体的激活能使电压门控Ca＋＋内流呈下调趋势；据报道［29］，酒精作用最后能引发一系列信号转导通路的激活，并通过调控CREB来影响mRNA的转录，达到控制蛋白表达的目的。③细胞超氧化损伤—凋亡途径：过量氧自由基堆积可以造成细胞超氧化损伤，导致细胞凋亡的发生，因此，氧化应激一直以来都被认为是酒精诱导发育中神经元凋亡的机理之一［30］；酒精能够显著增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，提高线粒体内脂质过氧化产物4－羟基壬烯醛（4－hydroxy－2－nonenal，HNE）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，也能降低谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量，引起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－3（cysteine aspartate－specific protease－3，caspase－3）的激活，以及细胞色素C的释放，从而启动内源性的凋亡途径［31］。

此外，酒精还可能通过神经递质途径、相关基因途径发挥其毒性作用。

神经酰胺通路参与了酒精的毒理学机制引起了科学家广泛关注，这一推断为进一步了解酒精的神经毒理机制提供了新视野。神经酰胺（ceramide）是神经鞘磷脂合成的中间代谢产物，神经鞘磷脂（sphingomyelin，SM）不仅与动脉粥样硬化的形成有关，而且和神经系统发育有关系密切。神经鞘磷脂的合成是从软脂酰开始，经过一系列的酶促反应合成了3－酮二氢鞘氨醇，然后再合成神经酰胺，最后，由神经酰胺合成神经鞘磷脂［32－35］。在鞘磷脂合成酶（sphingomyelin Synthase，SMS）催化下，神经酰胺可以转化成神经鞘磷脂，反过来，神经鞘磷脂又可以在神经鞘磷脂酶（SMases）的作用下转化成神经酰胺，因此，神经鞘磷脂合成酶和神经鞘磷脂酶是神经鞘磷脂代谢重要的限速酶。现在已经清楚，除参与神经鞘磷脂代谢外，神经酰胺也可以作为第二信使发挥多种功能，参与神经细胞的凋亡与增殖、炎症反应的产生［36］。我们利用SMS2－／－基因敲除鼠能造成机体内神经酰胺堆积的特点［37］，来研究神经酰胺通路参与酒精毒性的作用机制，做了有益的探索。对SMS2－／－基因敲除鼠进行妊娠酒精暴露，结果发现，酒精暴露可促使海马齿状回苔藓细胞凋亡和齿状回神经干细胞增殖，但经妊娠酒精暴露的SMS2－／－子鼠，这种神经细胞增殖和神经细胞凋亡作用更为明显，说明神经酰胺的堆积增强酒精的毒理学作用［38－39］。神经酰胺的作用通过以下两条途径发挥作用。①神经酰胺－1－磷酸（C1P）途径：C1P是神经酰胺在神经酰胺激酶作用下经磷酸化生成的一类有生物活性的神经鞘脂类，参与调控应激状态下的生理功能，包括抑制细胞凋亡［40］，调控细胞自噬，控制炎症及促进细胞增殖。研究［41］证实，C1P在巨噬细胞中的主要作用是促进细胞分裂，其中涉及磷酸肌醇3 激酶（PI3－K）／蛋白激酶B（PKB，也被称为Akt）的激活，蛋白激酶Cα（PKCα）。②MAPK／ERK和、JNK／SAPK 通 路［42］：MAPK信号通路是真核细胞中的一个重要信号系统，能将多种细胞外刺激产生的信号从细胞膜传递到细胞核内，在细胞的增殖、分化、发育、转化和凋亡过程中起着重要作用［43］。我们的研究提示，酒精的毒性作用，如细胞凋亡、增殖、氧化应激反应，可能通过神经酰胺途径加以实现。

综上所述，长期酒精暴露和妊娠酒精暴露可导致中枢神经系统的损害和中枢神经系统发育障碍。酒精毒性的作用机制非常复杂，可以通过受体途径、离子通道途径和氧化应激途径发挥作用，从而影响突触后电位的形成或影响CREB 蛋白对mRNA的转录调控。同时，酒精的毒性可能通过神经酰胺通路来影响细胞增殖、凋亡，其具体作用机制有待进一步明确。鉴于急性酒精中毒导致中枢神经系统的全面抑制，慢性中毒导致中枢神经系统广泛损害，尤其是妊娠酒精暴露可以导致胎儿神经系统发育障碍，故应该提倡有节制性饮酒，避免酗酒，孕妇应绝对禁酒。

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