哌罗匹隆治疗精神分裂症的疗效与安全性研究:一项为期8 周的随机对照单盲试验

刘志鹏，伍海林，罗 娴，胡 斌

（江西省精神病院精神科，南昌 330029）

哌罗匹隆（perospirone，PER）是一类非典型抗精神病药物，于20 世纪80 年代末由日本开发，并于2001 年在日本上市。 化学名：盐酸-cis-N-{4-[4-（12- 苯并异噻唑-3-YL）-1-哌嗪]-丁基} 环己烷-12-双碳草酰亚胺。 哌罗匹隆的主要药理机制是5-HT2A受体与多巴胺D2受体拮抗，和5-HT1A受体部分亲和［1］。 为了阐明哌罗匹隆治疗精神分裂症的临床特点，为精神分裂症的治疗提供新的证据，本文拟通过随机对照单盲试验设计探讨哌罗匹隆的临床效果和不良反应。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2010 年1 月至2011 年1 月江西省精神病院收治的60 例精神分裂症患者为研究对象。 纳入标准：1）满足ICD-10 精神分裂症的诊断标准：PANSS 总分>60 分，CGI-S>4 分；2）从没有接受过药物治疗，或在参加本研究前至少1 个月没有服用氟哌啶醇和哌罗匹隆；3）年龄18～60 周岁，男女不限；4）获得患者或监护人的书面知情同意。 排除标准为：1）有严重躯体疾病、酒精和药物依赖；2）妊娠、哺乳期或计划妊娠妇女；3）具有严重暴力倾向和严重自杀倾向者；4）对试验药物过敏者。

1.2 研究方法

采用随机对照单盲设计，入选患者按随机数字表法分为A 组和B 组，各30 例，A 组使用盐酸哌罗匹隆片（丽珠集团丽珠制药厂，批号：091001）治疗，B 组使用氟哌啶醇（宁波大红鹰药业股份有限公司，批号：091207）治疗。在统计分析完成之后揭盲。 哌罗匹隆起始剂量为12 mg·d-1，剂量范围为12～48 mg·d-1，平均剂量为（38.8±4.8）mg·d-1；氟哌啶醇起始剂量为4 mg·d-1，剂量范围为8～20 mg·d-1，平均剂量为（12.6±6.8）mg·d-1。 基线状态用阳性和阴性症状评定量表（PANSS）进行评定，治疗第2、4、8 周时，使用PANSS、锥体外系副反应量表（RSESE）、不良反应量表（UKU）对2组进行疗效和安全性评定。 量表的评定由未直接参与课题设计的专业人员完成。

1.3 观察指标与评定标准

1）主要疗效指标：以PANSS 作为主要疗效评价工具，考察治疗各个阶段PANSS 总分较基线时的改变情况。 减分率=（治疗前总分-治疗后总分）/（治疗前总分-30）×100%，减分率≥50%为有效。疗效评定由专门培训合格的医师评定。 2）不良反应评定：比较2组不良反应的发生率。 在基线状态（治疗前）、治疗第4 周、治疗结束时分别做下列实验室检查：血细胞分析，肝、肾功能，心肌酶谱，血脂，泌乳素及心电图检查。

1.4 统计学方法

所有研究数据均直接录入SPSS 资料库, 采用SPSS13.0 统计软件包对数据进行统计分析。 涉及2组之间的比较，对于计量资料符合正态分布的数据采用t 检验，不符合正态分布的数据采用秩和检验；对于计数资料，使用卡方检验或精确概率法。 以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

共有60 例患者纳入研究，其中：A 组30 例，男16 例，女14 例，平均年龄（27.33±3.75）岁，平均病程（4.8±2.8）年；B 组30 例，男15 例，女15 例，平均年龄（26.70±3.68）岁，平均病程（5.1±3.3）年。 经基线比较，2组患者在性别、年龄、婚姻状况、受教育情况、病程等方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 疗效比较

至治疗8 周末，A 组脱落1 例，完成29 例，脱落原因为失访；B 组脱落2 例，完成28 例，脱落原因为1 例失访，1 例因病情恶化。 2组脱落率差异无统计学意义（精确概率法，P=1.000）。

2组治疗前PANSS 总分、阳性分、阴性分相比差异均无统计学意义（P>0.05）。 治疗后2、4、8 周，2组PANSS 总分、阳性分较治疗前均降低，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后2、4、8 周，PANSS 总分的减分、阳性症状的减分在2组之间的差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后8 周，A 组PANSS 阴性症状减分（4.9±1.5）与B 组PANSS 阴性症状减分（1.1±0.4）的差异有统计学意义（P<0.05）。 见表1。

表1 2组治疗前后PANSS 评分比较 ，分

临床总体有效率A 组为75.9%（22／29），B 组为71.4%（20／28），2组相比差异无统计学意义（P=0.573）。

2.3 不良反应比较

2组患者血细胞分析，肝、肾功能，心肌酶谱，血脂及心电图检查均无明显改变，且均未导致催乳素水平升高。2组主要的不良反应均为静坐不能、肌张力障碍及锥体外系不良反应，出现不良反应的程度均较轻，尚无一例患者因不良反应退出研究。A 组不良反应发生率为44.8%（13／29），B 组为57.1%（16／28），2组比较差异无统计学意义（P=0.438）。 A 组锥体外系不良反应发生率为6.9%（2／29），B组为35.7%（10／28），2组相比差异有统计学意义（P=0.010）。

A 组在治疗2、4、8 周后RSESE 总分均较B 组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 2组治疗后RSESE 评分比较 ,分

3 讨论

哌罗匹隆的主要药理机制是5-HT2A 受体与多巴胺D2 受体拮抗，和5-HT1A 受体部分亲和。 药理学特点为对5-HT2A 受体与多巴胺D2 受体均有高亲和力（离体），通过拮抗5-HT2A 受体与多巴胺D2受体产生抗精神病作用，作为5-HT2A 受体与多巴胺D2 受体拮抗发挥作用。Araki 等［2］的研究表明，哌罗匹隆在患者颞叶皮层D2 受体占据范围从39.6%～83.8%，尤其是在PET 前2.5 h 服用哌罗匹隆16 mg的占据超过70%。

在本研究中，哌罗匹隆与典型抗精神病药物氟哌啶醇相比，在改善PANSS 总分和阳性症状方面效果相当。 哌罗匹隆在改善患者阴性症状方面更具优势，这可能与哌罗匹隆的作用机制有关。 哌罗匹隆具有非典型抗精神病药物的特点，通过拮抗5-HT2A 受体与多巴胺D2 受体产生抗精神病作用。Ohno 等［1］对精神分裂症的双盲研究证实哌罗匹隆改善阳性症状与氟哌啶醇相当，但是优于氟哌啶醇改善阴性症状，且哌罗匹隆治疗患者的锥体外系分数低于使用氟哌啶醇者，其结果与本研究基本一致。 Masuia 等［3］对哌罗匹隆与利培酮在精神分裂症患者的随机临床对照研究中发现，哌罗匹隆和利培酮在改善精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状上有相似的效果。 Suzuki 等［4］完成的一项为期8 周的口服哌罗匹隆（8～48 mg·d-1）研究显示，在参与Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的精神分裂症患者中75%有效，且在改善精神分裂症患者阳性、阴性和一般症状方面均有效。 该结果也与本研究的结果基本类似。

哌罗匹隆主要的不良反应是静坐不能和肌张力障碍，其发生可能与哌罗匹隆对多巴胺D2 受体的拮抗有关。 本研究中氟哌啶醇由于使用剂量比推荐剂量要小，用药相对慎重，故而引起EPS 的发生率要比之前报道的结果要低。 哌罗匹隆的锥体外系不良反应较氟哌啶醇要小，其原因可能是哌罗匹隆拮抗5-HT2A 受体与多巴胺D2 受体，哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，具有非典型抗精神病药物特点，故较少引起锥体外系反应。 哌罗匹隆组和氟哌啶醇组均未导致催乳素水平升高。

本研究结果提示，哌罗匹隆治疗精神分裂症患者总体疗效与氟哌啶醇治疗疗效相当，两者在改善精神分裂症患者阳性症状效果相当，但是哌罗匹隆对改善精神分裂症患者阴性症状疗效更优。 哌罗匹隆使用过程中不良反应小，药物耐受性好，且与氟哌啶醇相比有较低的锥体外系不良反应发生率。 本研究的不足之处是：未设立双盲，可能会在收集信息时存在一定的偏差；样本数量较少，研究功效可能偏低；治疗时间不够长（只有8 周），未能考察研究药物对患者的长期疗效。

［1］Ohno Y.Pharmacological characteristics of perospirone hydrochloride, a novel antipsychotic agent ［J］.Nihon Ya-kurigaku Zasshi,2000,116（4）：225-231.

［2］Araki T,Kasai K,Rogers M A,et al.The effect of perospirone on auditory P300 in schizophrenia：a preliminary study［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30（6）：1083-1090.

［3］Masuia T,Kusumia I，Takahashi Y，et al.Efficacy of carbama-zepine against neuroleptic-induced akathisia in treatment with perospirone：case series ［J］.Prog Neuropsychopharm -acol Biol Psychiatry,2005,29 （2）：343-346.

［4］Suzuki T，Uchida H，Watanabe K，et al.A clinical case series of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy with a second-generation agent on patients with chronic schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2004,28（2）：361-369.