依那西普治疗强直性脊柱炎56≥临床疗效研究

顾霄鹏 顾岳全 姚 玮

(1 江西省人民医院骨二科 江西南昌 330006;2 舟山市顾氏股骨头研究所 浙江舟山 316000;3 吉安市中心人民医院 江西吉安 343000)

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。临床主要表现为腰、背、颈、臀、髋部疼痛及关节肿痛，使大多数患者脊柱逐渐损伤和僵硬。该病的特征是由受损的细胞因子Th1 产生的，持续的炎症反应为特点的具有升高的血清肿瘤坏死因子-α (TNFα)和白细胞介素-6 和丰富的TNFαmRNA，其临床表达在骶髂关节。

强直性脊柱炎患者的临床反应评估是通过评估疾病活动性的减少，使用巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、强直性脊柱炎计量指数(BASMI)、巴氏强直性脊柱炎功能指数(BASFI)的功能状态、最近更多被强直性脊柱炎工作组(ASAS)改进的标准和强直性脊柱炎疾病活动评分计数，所有这些反应标准评估组中低BASDAI评分(＜4)是最有价值的标准，ASAS70 部分缓解，与强直性脊柱炎疾病活动评分无效的疾病为0.9 (＜1.3)。

抗肿瘤坏死因子药物，包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗的疗效在以往随机对照试验中提供了一致的证据。在治疗强直性脊柱炎时，约60 ～70%的患者疾病活动性减少了50%。4个随机对照试验皮下注射依那西普25mg 每周2 次治疗活动性强直性脊柱炎，60 ～80%的患者达到ASAS 20 缓解的效力，为其安全性提供了证据。依那西普的疗效和耐受性、耐久性在最近报道称:81%的患者经过192 周的治疗后维持他们的ASAS为20 分。值得注意的是，在相同的长期评估，44%的患者维持缓解，评估为ASAS 70 部分缓解。

为期12 周的随机对照试验，强直性脊柱炎患者皮下注射依那西普是50mg 每周1 次或25mg 每周2 次。与对照组风湿关节炎相比，证明了其疗效和安全性。像其他生物制剂一样，依那西普治疗费用昂贵，对许多国家的卫生保健系统来说经济负担沉重。因此，笔者认为，对没有恶化生活质量的病人任何有效的治疗方法来降低成本，将是很有价值的。因此，笔者设计的这两个阶段，随机临床预期研究评估的强直性脊柱炎患者在减少至皮下注射依那西普每2 周50mg 剂量后的维持临床缓解比率。

1 临床资料和方法

1.1 第一阶段

选取2009年1月～2010年12月期间确诊为AS，并开始接受每周皮下注射依那西普50mg的56≥患者(男40≥，女16≥，平均年龄36岁，平均病程7年)为研究对象。2011年1月，在经过平均随访17 ±7个月后，有28≥(57.1%)符合ASAS 70 依据达到临床缓解的患者，即为最具有代表性的28≥患者。

1.2 第二阶段

将第一阶段临床缓解的28≥AS 患者随机分为实验组和对照组，实验组13≥接受依那西普每2 周50mg，对照组15≥接受依那西普每周50mg。当地伦理委员会审查和批准了研究方案。在方案开始之前，每个患者被告知其性质、持续时间、研究目的，以及所有可预期的潜在的好处和缺点。所有的参与者交上了他们的书面知情同意书。

1.3 治疗方案

患者接受使用预充式注射器皮下注射50mg 依那西普。药品授权人员指导所有患者正确的注射技术并直接观察自我注射的第一次剂量。该药物打包成4个预充式注射器每月交给患者，所有的患者被告知在避光2 ～6℃环境中存储药物。如果疾病复发，患者恢复使用依那西普每周50mg。关节内注射，全身糖皮质激素和非甾体类抗炎药物均不允许在研究期间使用。在发生疼痛情况下，患者可以使用镇痛药(曲马多类)。任一组患者均不接受心理治疗或理疗。

患者由同一风湿病专家随访，并且后续随访被安排1个月后，之后每3个月随访。在出现紧急的临床问题时缩短访问间隔。当出现有关任何轴向恶化或并发症，关节外临床表现或不良反应，所有的患者均要求告知实验组织方。每一个随访者均接受一个全面的身体检查包括所有前面列出的检测结果。同时进行血常规类检查，包括血沉、c 反应蛋白、类风湿因子、全血细胞计数和分类计数，肾功能和肝功能检查，抗核抗体等。所有的临床和实验室数据被记录在电子病历中。

1.3 判定标准

监测所有患者的临床和实验室不良反应的表现，被定义为轻度 (瞬态和容易容忍)、中度(不适影响到日常活动)或严重(致残或危及生命)。

(1)疾病缓解期:指患者BASDA 评分＜4，没有额外的轴向外周关节炎，趾炎，腱鞘炎，或前葡萄膜炎的表现。

(2)红细胞沉降率和c 反应蛋白正常水平，则被认为是在缓解期。

(3)疾病爆发:患者在随访BASDAI ＞4 或任何其他上面提到的外周关节和关节外表现急性期反应物独立性升高。

(4)指(趾)炎:整个手指或脚趾弥漫性压痛，肿胀腊肠外观。

(5)附着点炎:肌腱压痛和肿胀、韧带及关节囊钙化，马斯特里赫特强直性脊柱炎评分为20。

(6)炎症性脊椎疼痛:当患者符合克林标准的临床特征，则其被定义为具有炎症性脊椎疼痛。

1.4 统计分析

采用Windows11 统计软件包的社会科学版本计算描述性统计和统计差异。魏氏的配对符号秩检验是用来检测从基线的变化，连续变量和名义变量的卡方检验，t检验被用来计算两个治疗组之间的差异。p值小于0.05 为具有统计学意义。

2 结果

患者在登记之后的随访中疾病的缓解作为主要结果评估标准。次要结果评估标准是病人在第一阶段的研究结束时实现缓解的比例，即ASAS 20、50、70 反应，BASMI、BASDAI、BASFI 分数改善，扩胸实验，手指撑地实验，压痛、关节肿

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2.2 第二阶段结果

2011年1月，平均随访17 ±7个月后，28 名(57.1%)患者有临床缓解。对这28≥患者随机抽取13 名患者采用2 周注射1 次依那西普50mg和15 名采用患者每周注射1 次依那西普50mg，详见表2。正如预期的那样，这两组在人口统计学和临床特征方面差异无统计学意义。随访后，13 名患者中的12 名患者(92.3%)，每隔1 周注射依那西普50mg 和15 名患者中的14 名患者(93.3%)每周注射50mg 依那西普，结果均能缓解，两组差异无统计学意义。

实验组与对照组分别平均间隔9 ±3.2个月和12 ± 2.9个月后出现疾病复发，两者差异无统计学意义。根据实验报告，将实验组疾病复发的患者的依那西普剂量增加到每周50mg，3个月后临床症状又得到了有效缓解。

在耐药性和安全性方面，实验组和对照组分别有2≥和3≥的患者出现轻微的注射部位反应，并分别有1≥患者伴有皮肤反应，4≥和5≥有上呼吸道感染，各有1≥出现轻微的肝酶升高，均没有出现需要中断依那西普治疗的严重副反应。

3 讨论

迄今为止，只有极少数研究侧重于研究强直性脊柱炎患者在减少使用依那西普后剂量后临床缓解的维持。第一阶段中，在经过12 周的诱导期用依那西普每周50mg 后，减少依那西普剂量至每周25mg，在6个月随访期间18≥强直性脊柱炎患者中有17≥(94.4%)维持临床缓解［1］。临床缓解被定义为BASDAI 评分和急性期反应物的正常水平减少50%。第二阶段，由同一组报道，109例强直性脊柱炎尽管逐渐延长服用依那西普的剂量间隔为12.1 ±7.0 天，其在21个月的临床反应维持临床缓解［2］。最后，来自西班牙的前瞻性研究中，51 强直性脊柱炎患者在平均17 ±12个月持续治疗后降低依那西普的剂量，16≥(31.4%)患者维持临床缓解［3］。缓解被定义为BASDAI 评分＜4 且正常的c 反应蛋白水平。依那西普的剂量4个(25%)患者减少到25mg 每周，1个病人(6.3%)25mg 每10d，2个患者25mg 每隔1 周，3≥(18.7%)每8d50mg，其余6≥(37.5%)每10d 50mg。这种治疗方案并没有改变，所有患者在平均随访26.1 ±21个月维持临床缓解。

类似研究报道，即减少强直性脊柱炎患者依那西普剂量，而接受英夫利昔单抗治疗，其结果与之前冲突。减少剂量的英夫利昔单抗至3mg/kg对一系列临床研究的12≥强直性脊柱炎，16≥轴向银屑病关节炎，2≥未分化脊柱关节炎及普遍的轴向牵连患者没有效果。与之前的加拿大报告一致［4］。英国的一项研究报告表明，一个英夫利昔单抗剂3mg/kg 对22≥强直性脊柱炎患者中有19例(86.3%)的症状和体征被有效抑制［5］。据此，作者强调了降低英夫利昔单抗剂量的相关经济方面意义，即可直接和间接节约成本，包括医院出勤和护理时间方面。

与类风湿性关节炎不同，抗肿瘤坏死因子的治疗可抑制强直性脊柱炎患者影像学发展，所以临床缓解在笔者的研究中被定义为抑制疾病的症状和体征，即在接受依那西普每周50mg 治疗平均时间为11 ± 4.9个月后，56≥患者中有28≥(50%)达到预期。这证明其他关于降低强直性脊柱炎患者使用依那西普的剂量的研究结果，即在随机性研究记录中的28≥中强直性脊柱炎患者使用依那西普每2 周50mg 治疗与在平均长期随访16±3.2个月中使用依那西普每周50mg，没有出现疾病爆发显著增加。

除了在治疗和减少药物暴露风险方面的潜在优势，一系列临床研究［1-3］和本次研究结果的数据可能表明强直性脊柱炎患者治疗管理的新的治疗剂量选择。事实上，减半使用依那西普剂量达到缓解后的构成一个具有经济意义的道德上的治疗策略。与其它抗肿瘤坏死因子制剂一样，依那西普是一个昂贵的治疗，估计每人每年的成本大约10 万元。从随机临床实验表明［4-6］，大约50%的强直性脊柱炎患者使用依那西普每周50mg 治疗达到抑制疾病活动。因此，笔者建议减少使用依那西普剂量至每2 周50mg，在这些患者没有发生健康状况恶化的前提下将得到明显的经济负担减轻。

本次结果表明，超过50%使用依那西普每周50mg 治疗强直性脊柱炎的患者可抑制疾病活动。值得注意的是，减半依那西普剂剂量后，有很高比例的患者在长期随访中维持临床缓解，与持续使用标准剂量依那西普无明显差异。在降低使用依那西普剂量后可持续疾病临床缓解表明这种治疗策略可以应用在临床实践中。在药物暴露风险、病人的依从性和治疗成本节约方面有重要的优势。

［1］Lee SH，Lee YA，Hong SJ，et al. Etanercept 25 mg/week is effective enough to maintain remission for ankylosing spondylitis among Korean patients ［J］. Clin Rheumatol，2008，27 ( 2) :179.

［2］Lee J，Noh JW，Hwang JW，et al. Extended dosing of etanercept 25 mg can be effective in patients with ankylosing spondylitis: a retrospective analysis ［J］. Clin Rheumatol，2010，29(10) : 1149.

［3］Navarro-Compán V，Moreira V，Ariza-Ariza R，et al. Low doses of etanercept can be effective in ankylosing spondylitis patients who achieve remission of the disease ［J］. Clin Rheumatol，2011，30 (7) : 993.

［4］Sidiropoulos P，Kritikos HD，Siakka P，et al. Low dose of infliximab is inadequate in most patients with spondylarthropathies ［J］. Clin Exp Rheumatol，2005，23 (4) : 513.

［5］Garrett S，Jenkinson T，Kennedy LG，et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the bath ankylosing disease activity index ［J］. J Rheumatol，1994，21 (12) :2286.

［6］Gorman JD，Sack KE，Davis JC. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor α ［J］. N Engl J Med，2002，346 (12) : 1349.

［7］Brandt J，Khariouzov A，Listing J，et al. Six-month results of a double-blind，placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis ［J］. Arthritis Rheum，2003，48 (6) : 1667.

［8］Davis JC，van der Heijde D，Braun J，et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor( Etanercept) for treating ankylosing spondylitis ［J］. Arthritis Rheum，2003，48 (11) : 3230.