布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂联合噻托溴铵治疗中重度稳定期COPD疗效评价

刘勇 解玉东

慢性阻塞性肺疾病(C0PD)急性加重是指患者稳定期的临床症状加重，提示疾病进展。C0PD急性加重能增加相关并发症的产生，使患者健康状态和体力活动下降，肺功能降低，死亡风险增加。目前，预防急性加重成为COPD稳定期治疗的主要目标。结合肺功能的分级标准，有关的临床指南分别推荐塞托溴胺、吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS/LABA)用于中重度稳定期慢COPD的维持治疗［1］，以改善临床症状，预防急性发作。本研究旨在探讨布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂(信必可都保)联合噻托溴铵治疗中重度稳定期的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2012年12月本院呼吸内科门诊就诊的COPD患者共93例，年龄45～70岁，其中女30例，男63例，诊断为中度及其以上COPD(即使用支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%，并且FEV1占预计值的百分比为25% ～70%)，稳定期诊断参考《慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治指南》(2007年修订版)［2］。入选病例符合以下标准:患者入选前30 d内未使用吸入或全身糖皮质激素，或(和)长效β2受体激动剂，或(和)长效抗胆碱能制剂;患者入选前30 d内未发生过中重度COPD急性加重;排除肺部其他疾病，如支气管哮喘、变应性鼻炎、肺间质性疾病和肺结核等;排除合并有心力衰竭，心肌梗死，以及COPD以外的其他严重疾病。3组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 研究药物 布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂(信必可都保，阿斯利康公司生产)，其中含福莫特罗4.5 μg/喷、布地奈德 160 μg/喷;噻托溴铵 18 μg/喷(思力华，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产)。

1.3 研究方案 本研究为随机对照研究，按随机抽样方法将入选者分为三组，布地奈德/福莫特罗组(A组)、噻托溴铵组(B组)和布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组(C组)，每组31人;治疗药物及剂量:A组 布地奈德/福莫特罗160/4.5 μg喷，1吸/次，2次/d;B 组 噻托溴铵 18 μg喷，1 吸/次，1次/d;C组 布地奈德/福莫特罗:160/4.5 μg喷，1吸/次，2次/d;噻托溴铵 18 μg/喷，1 吸/次，1 次/d;共用 12 周。

1.4 疗效观察指标 观察治疗前后第一秒用力呼气容积(FEV1)，6 min 步行距离(6 MWT)［3］、圣乔治呼吸问卷得分(SGRQ)［4］。

2 结果

治疗后12周，C组FEV1、6 MWT及SGRQ与A组及B组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，A组FEV1、6 MWT及SGRQ与B组相比，差异无统计学意义。见表1。

表1 治疗前后3组FEV1、6 MWT及SGRQ比较()

表1 治疗前后3组FEV1、6 MWT及SGRQ比较()

注:与C组相比，*P＜0.05

指标 A组B 组C 组治疗前 治疗后3月 治疗前 治疗后3月 治疗前 治疗后3月FEV1 0.95±0.20 1.11±0.24* 0.93±0.24 1.14±0.26*178±19 261±250 .92±0.20 1.48±0.21 SGRQ 64.1±8.7 33.6±5.6* 62.3±7.9 44.6±6.1* 63.6±8.5 25.6±7.06 MWT 170±17 225±18* 173±20 230±22*

3 讨论

COPD稳定期的治疗目标在于改善患者的临床症状和活动耐力，预防急性发作，治疗药物以支气管舒张剂为主。对于中重度C0PD患者，目前的临床指南推荐使用长效抗胆碱能药物或长效β2受体激动剂作为一线维持治疗，噻托溴铵和福莫特罗均为目前临床常用的支气管扩张剂，前者是一种长效抗胆碱能药物，而后者属于长效β2受体激动剂。

噻托溴铵是一种新型的抗胆碱能药物，通过选择性阻断气道平滑肌上M3受体而发挥长效扩张支气管效应。噻托溴铵还可以抑制中性粒细胞的趋化，发挥抑制COPD患者气道炎症反应的作用;长期使用噻托溴铵还可抑制成纤维细胞和纤维母细胞增殖，进而减轻或减缓气道重塑［6］。已有研究证实［7］，噻托溴铵具有长达24 h的支气管扩张效应，通过对胆碱能受体拮抗效应的延长，可改善夜间由于支气管收缩所致的临床症状。噻托溴铵能够显著改善各种程度COPD患者的FEV1，提高其生命质量和减少AECOPD频率，长期应用可降低AECOPD的发生和住院次数［8］。UPLIFT研究的4年观察结果显示，COPD患者使用噻托溴铵治疗的安全性良好，心血管意外事件发生率低于对照组，这减少了患者对长期使用抗胆碱能支气管舒张剂安全性的担忧［9］。

布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂是ICS与LABA的长效复合制剂。福莫特罗是长效β2受体激动剂，与短效的β2受体激动剂相比，其通过延长侧链，与受体结合时间更长，作用持续时间长达12 h。与皮质激素联合使用时，由于能使皮质激素受体激活，皮质激素又能增强β2受体活性，因而在抗感染及解痉方面均有协同作用，从而达到抑制肺功能恶化的作用［10］。吸入LABA和ICS治疗COPD，在改善肺功能、改善健康状况方面均强于单独吸入ICS及LABA，更好于只进行常规治疗的空白对照组［11］。

UPLIFT研究结果充分表明，即使总体FEV1年下降率在治疗组和对照组间无明显差别，长期规律采用噻托演铵治疗也使COPD患者的生命质量明显提高，急性加重次数、住院和呼吸衰竭发牛率显著减少，并有减少病死率的趋势。因此，如FEV1与患者的急性加重、生命质量评分和活动能力等的相关性并不理想，COPD的治疗效果不应以单一FEV1指标衡量，结合观察6 MWT及 SGRQ更能反映 COPD的生存状况［12］。

本研究提示，经吸入治疗后3个月，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组FEV1、6 MWT及SGRQ与单用噻托溴铵组及布地奈德/福莫特罗组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，显著提高患者FEV1水平及6 MWT距离，改善生存质量;单用噻托溴铵组FEV1、6 MWT及SGRQ相比差异无统计学意义。本研究结果证实，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵对中重度稳定期COPD患者的疗效优于单用噻托溴铵或布地奈德/福莫特罗组吸入剂单药治疗，联合治疗明显改善稳定期COPD患者的肺功能，提高生存质量。

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