温胆宁心治疗失眠症(心胆气虚证)临床处方优化研究

李 涛 杜 辉 洪 兰 林颖娜 张锦花 汪卫东 高荣林

(中国中医科学院广安门医院，北京，100053)

失眠症是以难以入睡和维持睡眠困难为特征，并影响睡眠质量的一种最常见的睡眠障碍［1-2］。失眠症患者由于长期缺乏充分有效的睡眠，易产生精力涣散、记忆力减退、学习能力降低，严重影响生活质量和工作效率［3-4］。据世界卫生组织调查，全球近三分之一的人存在睡眠问题［5-6］。由于该病病程长，复发率高，因此充分利用与发挥中医药的优势，探索该病治疗新途径势在必行。

温胆宁心是在《证治准绳》“十味温胆汤”化裁的基础上，结合广安门医院高荣林主任医师多年临床经验研制而成。广安门医院将其研发为院内制剂，用于失眠心胆气虚证有良好的临床疗效［7］。原处方药味较多，限制了其制剂的现代化研究，为此我们以中医药理论为指导，根据方中药味功效进行拆方研究，为医院中药制剂的创新药物开发研究，提供示范性研究思路和方法。

本研究旨在通过比较温胆宁心3个备选处方治疗原发性失眠症(心胆气虚证)的临床疗效，明确治疗失眠的有效药味，筛选得到一个组方精炼、临床疗效确切的创新药物处方。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取我院2011年11月至2012年6月门诊的失眠症患者，均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)原发性失眠症诊断标准。患者自愿参加，并签署知情同意书，研究方案经我院伦理委员会通过。

1.2 纳入标准 符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)原发性失眠症诊断标准［8］;符合1993年中华人民共和国卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》［9］及中医药管理局《中医病证诊断疗效评价标准》中医诊断为不寐，辨证为心胆气虚证，中医症状分级量化得分≥13分;符合匹兹堡睡眠质量指数量表［10］(PSQI)评分＞7分且≤15分;近4周内停用镇静药物;年龄16～70岁;排除严重器质性疾病，酒及药物依赖，妊娠哺乳期妇女。

1.3 排除标准 具有以下情况不纳入本研究:有过敏体质者;凡是全身疾病如疼痛、发热、咳嗽、高血压、手术等以及外界环境干扰引起失眠者;精神病及精神障碍患者(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症等);在试验前2周内用过其他类似中药，近3个月内参加其他临床试验者。

1.4 方法 本研究属前瞻性研究，采用随机对照的试验设计方法，将符合纳入标准的90例患者随机分为3组，即原方组、核心方组及核心方加减组，每组30例。分别给予原方、核心方及核心加减方免煎颗粒，每日1剂，分2次服用。疗程4周，观察期间0、4周分别检查匹兹堡睡眠质量指数量表及副反应量表(TESS)。

1.5 疗效评价指标 采用匹兹堡睡眠质量量表(PSQI)评定疗效，按照尼莫地平法计算评分减少率来评定疗效:PSQI评分减少率=(疗前评分―疗后评分)/疗前评分×100%。PSQI评分减少≥75%或试验结束时PSQI量表总分＜11分为临床痊愈，50% ～75%为显效，30% ～50%为有效，＜30%为无效。副反应量表(TESS)评定不良反应。

1.6 统计学处理 采用SPSS17.0软件分析。计量资料采用t检验、秩和检验等方法。计数资料采用卡方检验、Fisher精确检验等。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 90例入选患者脱落8例(8.9%)，有效病例中原方组27例，男9例，女18例，平均年龄(49.83±13.13)岁，病程(5.82±5.28)个月;核心方组28例，男11例，女17例，平均年龄(47.60±12.16)岁，病程(4.03±4.90)个月;核心加减方组26例，男6例，女20例，平均年龄(48.93±13.03)岁，病程(5.10±6.12)个月。3组患者的性别、年龄、病程经方差分析，基线无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。各组治疗前PSQI总分及各项因子分差异没有统计学意义(P＞0.05)，各组具有可比性。

2.2 各组疗效比较 治疗4周后，原方组总有效率55.56%;核心方组总有效率57.14%;核心加减方组总效率61.54%，为3组最高，但各组差异没有统计学意义(P＞0.05)。

表1 各组匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)临床疗效

2.3 各组治疗前后PSQI各因子分比较 见表2。

表2 治疗前后组内PSQI各因子分比较

2.4 各组治疗前后PSQI总分比较 从上述结果可以看出各组治疗前后在PSQI量表总分改善具有统计学意义(P＜0.05)。原方组在睡眠质量、睡眠障碍，核心方组在睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率，核心加减方组在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率各因子分组内改善均有统计意义(P＜0.05)。

表3 治疗前后PSQI总分比较

原方组与核心方组、核心加减方组比较，在PSQI量表总分及各因子分方面无统计学意义(P＞0.05)，说明3个处方的镇静催眠作用基本相当。

2.5 不良反应 将副反应量表(TESS)评分≥2分(轻度以上)视为不良反应，3组均无不良反应。

3 讨论

温胆益气，则心有所主，决断有权，失眠自愈。温胆宁心方以酸枣仁补益肝胆、养心安神，党参大补元气、宁心益智，共为君药;以半夏、陈皮、竹茹、枳实温胆化痰、和胃安神为臣;佐以益气、镇静、安神之品。全方共奏温胆益气、宁心安神之效，用治心胆气虚、神魂不安之失眠恰对病机。通过上述相关研究，温胆宁心疗效得到了充分的肯定，3个备选处方都有较好的镇静催眠作用，核心加减方镇静催眠作用有效率最高，可作为最优处方的备选之一，但最优处方的最终选择，还需要根据临床应用、药理药效、制剂工艺、药材供应等诸多因素综合考虑决定。本研究为下一步进行处方优化及药学制剂提供依据，并有充分证据进行更广泛的临床前研究，从而为进一步的新药研究做了充分的准备。

医院中药制剂包含了名、老中医长期临床经验的总结，是中医药理论传承的载体，具有非常高的医药吻合度。医院中药制剂产生于临床医疗，是多次辨证论治进行总结归纳后形成协定处方的制剂，是我国医疗机构中的一个特色。但医院中药制剂往往存在药味过多、剂量偏大的弊端，限制了制剂现代化研究的进行。因此，有必要在原有的有效医院制剂处方基础上，以中医药理论为指导，对原处方进行拆方、优化等前期研究，筛选出针对某一药效的主要药味或组分，使组方得到精简，形成创新性的药物处方，并在此基础上开展规范化的现代化中药新药开发研究。

［1］Ford DE，Kamerow DB.Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders［J］.JAMA，1989，262:1479-1484.

［2］中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南［J］.中华神经科杂志，2012，45(7):534-540.

［3］张磊，马燕桃，李瑞芳，等.主诉失眠的门诊就诊者主客观评估的睡眠质量与生命质量［J］.中国心理卫生杂志，2011，25(10):746-750.

［4］尚坤，张欣.经方酸枣仁汤疗法与针药结合疗法治疗失眠的PSQI指数与临床疗效对比观察［J］.时珍国医国药，2010，21(8):2014-2016.

［5］张斌，荣润国.失眠性别差异的荟萃分析［J］.中国心理卫生杂志，2007，21(10):731-736.

［6］张卫华，王雪芹，付艺，等.右旋佐匹克隆治疗失眠症的随机双盲对照试验［J］.中国心理卫生杂志，2009，23(8):579-583.

［7］刘凯军.温胆宁心颗粒治疗心胆气虚失眠临床观察［J］.江西中医药，1999，30(2):37-38.

［8］美国精神病学会.颜文伟，译.诊断与统计手册:精神障碍［M］.4版.上海:上海精神医学出版社，1994:48.

［9］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:人民卫生出版社，1993:20-23.

［10］刘贤臣.匹兹堡睡眠指数(Pitts-burgh Sleep Quality Index，PSQI)［J］.中国心理卫生杂志，1999，32(增刊):375-378.