替诺福韦专利纠纷

展羽琪

如果葛兰素史克能够早日上市替诺福韦，或能对抗由博路定所带来的市场冲击，然而，类似曾经的贺维力上市，葛兰素史克又一次遭遇了围攻。

毫无疑问，这一专利无效申请案件只是替诺福韦市场争夺的前战，背后是国内外药企对中国这一乙肝药需求最旺盛地区的垂涎。

2013年全球生物技术公司排名第三、达菲的研发者——吉利德科学公司（以下简称“吉利德”）最近在中国遭遇了烦心事：替诺福韦专利被全部无效这一信息如投入乙肝药物市场的一颗石子，激起层层波澜。

《E药经理人》经过多方求证后得知，实际上，被做出专利无效这一行政决定的仅是替诺福韦的富马酸盐这一子专利。而其核心专利，替诺福韦化合物专利并未被做出无效决定，不过这一专利也正在无效审查之中。提交无效申请的奥锐特公司董事长彭志恩表示：“这才仅仅是走了一小步，因为目前还只是一个初审，后边可能还会有二审、终审等。”而对于另一正在复审中的核心专利，彭志恩表示“替诺福韦专利的核心活性成分PMPA为早先已知公开的抗病毒母核（1985年捷克专利），吉里德只是在核心成分之外加了一些辅助吸收的成分，并没有巨大的创新，不足以得到专利保护。”

毫无疑问，这一专利无效申请案件只是替诺福韦市场争夺的前战，背后是国内外药企对中国这一乙肝药需求最旺盛地区的垂涎。作为一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，替诺福韦最初只用于HIV感染的治、疗，后来发现它也可以干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能，从而抑制乙肝病毒复制并降低血清及肝组织内的病毒载量。这一发现为对以往治疗乙肝的药物产生耐药性的患者带来福音。

2008年，美国FDA和欧盟EMA根据大量的临床试验结果，批准替诺福韦用于治疗乙型肝炎，随即替诺福韦迅速成长为欧美抗乙肝病毒市场的领跑者。而在中国市场，替诺福韦还迟迟没能以乙肝药物的身份上市。目前，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约3000万例。由于乙肝病毒携带者在我国的人数居世界之首，所以历来一直是全球乙肝药物的必争之地。替诺福韦在中国市场的无所作为让人费解。

围局再现？

事实上，替诺福韦早在2008年就已拿到进口药品注册批文，不过只是针对艾滋病治疗的批文，其治疗乙肝的适应证申请还处在临床试验阶段。2009年11月24日，吉利德与葛兰素史克宣布了替诺福韦在亚洲国家用于治疗成人慢性乙肝病毒感染的专利使用权转让协议，其中，葛兰素史克保留替诺福韦在中国上市的独有权利，并负责替诺福韦用于治疗乙肝的注册。

然而近4年过去了，替诺福韦还处于沉寂状态。在目前应用于临床的几种抗乙肝病毒的核苷（酸）类似物药物中，耐药性表现最好的替诺福韦是唯一一个还未在国内上市的药品，也是极有可能打破国内现有市场格局的后来者。显然如果葛兰素史克能够早日上市替诺福韦，对于由博路定（恩替卡韦）所带来的市场冲击或有一搏，然而，类似曾经的贺维力（阿德福韦酯）上市，葛兰素史克又一次遭遇了围攻。

在现今的全球市场上乙肝药物主要包括两大类，一种是免疫调节剂——干扰素，另一种则是核苷类似药物，替诺福韦即属于后者。而第一个将核苷类似药物带给中国乙肝患者的就是葛兰素史克。1998年葛兰素史克的贺普丁（拉米夫定）——世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似药物进入中国市场后，迅速成为继干扰素之后医生治疗乙肝的最佳选择，并以中国市场上惟一针对乙肝的核苷类抗病毒药物独占市场达5年之久。然而由于拉米夫定的耐药发生率较高，患者在服用一定时间之后，乙肝病毒的变异使拉米夫定长期治疗乙肝的疗效难以持续。

为了应对这一问题，葛兰素史克通过专利转让获得了由吉利德研发的阿德福韦酯即“贺维力”在中国、日本、韩国和台湾的独有上市权力。然而由于阿德福韦酯是在1993年以前研发的，在中国申请获得的专利仅有四种晶型保护专利。虽然葛兰素史克一直在提交阿德福韦酯的化合物专利，然而一直到其最终上市也没有获得批准。而此时国内正大天晴与天津药物研究院都研发出阿德福韦酯新的晶型，绕开专利抢先上市了自己的阿德福韦酯“名正”和“代丁”。

其他国内企业也随即跟进，据统计，自2000年至2004年3月31日，国内共有54家制药企业和研发机构向国家食品药品监管局申请阿德福韦酯及其制剂的国产注册，项目总数共122项。2005年3月，葛兰素史克向这些公司与机构发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，但这并没有起到任何作用，贺维力就此还未享受任何创新药物的红利便陷入市场红海之中。

前途未卜

同属吉利德研发的替诺福韦会否陷入相同的境遇？根据国家药品审评中心网站的数据显示，目前申报替诺福韦这一品种的原料药与制剂的厂家已达12家，而到达申请上市阶段的有江苏正大天晴、安徽贝克、齐鲁制药以及浙江南洋药业4家公司，其中安徽贝克生物制药有限公司已获得了替诺福韦原料药的批准文号。

安徽贝克的市场部工作人员向记者表示：“目前公司的替诺福韦原料药已经经过审批并拿到批号，制剂方面原来是要等到2017年替诺福韦专利到期才可获批生产。但如果吉利德的替诺福韦专利失效的话，公司会在替诺福韦制剂的审批与上市准备上加快脚步。”

假如在后期，替诺福韦的专利被全部无效，那么贺维力当年的境遇无疑会再现。一位在医药企业知识产权部门工作的专业人士告诉记者：“替诺福韦的化合物专利在创新性上确实存在争议，在后期的复审中被无效掉的可能性很大，而替诺福韦富马酸盐这一子专利即便吉利德上诉，翻盘的希望也不大。因为从以往来看，专利复审委的决定被维持的概率是95%。”

不过彭志恩表示：“目前替诺福韦的富马酸盐专利还没有被彻底无效，专利持有者吉利德可以在接到通知的三个月内向专利复审委提起复审，在终审决定出来前，国内药企还都不能生产或上市替诺福韦。”此外，替诺福韦专利保护的核心——化合物专利的口审时间还仍未确定，所以替诺福韦仍然极有可能以专利药的身份上市。一名在葛兰素史克工作的人员向记者透露：“目前公司进行的替诺福韦治疗乙肝的临床试验已经结束，大约年底就可以上市。”

新药上市，对于现有市场必然有一场冲击与洗牌。根据米内网数据显示，目前乙肝药市场按品牌来划分，博路定的市场份额依然占据第一，葛兰素史克的贺普丁与贺维力各自市场份额虽不敌博路定，但两者的总份额叠加后仍然能勉强维护葛兰素史克在乙肝药市场的领袖地位。然而这一地位在博路定依然强劲的增长率的冲击下正摇摇欲坠。不过，自2009年专利到期后，博路定开始面临国产仿制药物的竞争。目前，国内开始生产、上市或计划上市恩替卡韦的药厂已达二十多个。

而目前还处在专利保护期下的替诺福韦，显然在中国市场还大有可为。作为阿德福韦的同类药，替诺福韦抗病毒活性比恩替卡韦更强，也是当前发生耐药最少的核苷类药；对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药的患者同样有效；与阿德福韦交叉耐药，但只是敏感性降低到1/3～1/4，加大剂量对许多患者仍然有效。但最近葛兰素史克中国行贿事件所带来的震荡，为替诺福韦在中国的上市时间又带来了变数。