完善我国药物临床试验受试者管理分析

李轩　洪亮　邵蓉

摘 要： 以完善药物临床试验受试者管理为目的，分析药物临床试验中受试者管理中存在的风险，从风险管理的角度探讨如何完善受试者管理。结果表明：药物临床试验受试者招募、依从性等方面存在影响试验的风险，有可能会影响试验进程。因此，申办者与研究者应以尊重和保护受试者的权益为核心，从受试者立场出发采取有效的招募策略、制定留置计划、增强受试者教育等方法降低受试者管理中存在风险。

关键词： 受试者管理；招募；脱落；依从性；风险

中图分类号： D9

文献标识码： A

文章编号： 16723198（2013）06014003

近年来我国药物临床试验以40%的速度增长，超过60家跨国企业在中国开展临床试验，RDPAC成员企业中超过15家在中国设立不同职能的研发中心，同时国内制药企业也在逐步重视研发，越来越多的药物进入临床试验。

药物临床试验是指新的药物在临床评价其疗效的过程，通常包括Ⅰ～Ⅳ期，每期都有不同的目的、试验人群和试验方法。药品本身即带有一定的风险属性，而新药未经过大面积的临床使用，对其不良反应的了解也不够深入；再者，临床试验项目涉及多主体，不同主体对项目有不同的理解与预期，种种因素导致临床试验的高风险。从临床试验项目的管理和质量角度看，最为关键和困难的环节就是受试者的管理，包括受试者的招募、留置和确保受试者对临床实验方案的依从性等。为此，如何有效管理受试者，控制风险以达到试验目的是临床试验非常核心的环节。

1 受试者招募环节中的风险因素分析

1.1 招募时间风险

受试者的招募能否达到预期，是制药企业最为关注的问题。试验进度的延长将延后新药的上市，带来巨大的经济损失。而在我国，目前的研发体系以仿制及其优化为主，产品面临巨大的竞争压力，如何尽快招募到合适的受试者即成为制药企业的共同目标。

1.2 招募策略不合理风险

在当今的临床试验领域，制定更好的招募策略、实施更加有针对性的受试者招募手段会增加病人对临床试验意义的认识与其日常生活保健的了解，从而提高病人入组的几率，对临床试验项目的成功会有很大的帮助。因此如何制定良好的招募策略也成为临床试验方案设计、申办者招标合同研究组织的重要问题。

1.3 招募环节研究者相关风险

1.3.1 过高的招募预测

根据一项研究显示，美国超过80%的临床试验未能达到试验进度的要求，其中绝大部分的延长是因为未能找到足够数量的受试者。受试者招募中存在著名的Lasagna法则（如图1）：研究者预测招募率总是比现实招募率要大得多。主要是研究者过于乐观估计自己的受试者资源或者受试者主观或客观上不能参加试验而不得不延长招募时间窗。

1.3.2 职能重合风险

我国药物临床试验在临床试验基地开展，当前医疗体制导致基地绝大部分与公立医院重合，不同于国外有相当比重的试验是由私人研究者完成的，因而研究者面临着试验研究与日常医疗工作的重合；同时我国的伦理委员会大多挂靠基地下，委员会主任通常是医院院长或是“学科带头人”，在试验负责人与伦理委员会委员身份重合以至于审查结果受研究者行政权力的制约，在招募中有失公平。

而试验研究者与医生职能存在重合，而受试者担忧拒绝参加试验会影响医生对其医疗态度而勉强答应，未能做到真正意义的知情同意。此类受试者是否能够完成试验值得进一步思量。

1.3.3 竞争性风险

我国临床基地研究人员通常承担着一定的医疗、科研或教学任务。我国临床试验数目增长很快，而我国的文化影响在临床试验中表现为多偏好邀请“学科带头人”以示重视和信赖。为此部分临床试验基地承担着较重的临床业务以及多项临床试验项目，尤其当同时参与的项目集中于同一适应症，研究者能否平衡时间与精力或者在承担多项社会工作之后能否重视临床试验，这些都值得商榷。

2 受试者脱落风险分析

成功招募受试者进入临床试验项目仅仅是受试者管理工作的开始，任何试验项目都不可避免地面临受试者脱落。一般而言，受试者脱落主要分为两大类：受试者因为某些原因自行退出试验或研究者鉴于某些因素终止受试者参与试验。

2.1 受试者脱落的原因分析

2.1.1 研究者决定退出

研究者终止受试者参与试验大多出于医疗的考虑，比如疗效不佳、出现不良反应导致病人的身体状况难以继续承担试验项目；有些是由于受试者的原因使得研究者不得不将受试者剔除出试验，如受试者试验依从性较差、失去联络；还有可能是研究者自身的问题，如依从性较差而被申办者关闭，导致受试者被终止试验。

2.1.2 受试者自行退出

《药物临床试验管理规范》（以下简称GCP）赋予受试者随时以任何理由退出试验的权利。而受试者参与试验均能得到医疗或者金钱上的补助，大部分是倾向留在试验中，提前退出试验主要有以下原因：

（1）药物因素。

当疗效欠佳或存在不良反应时，除却研究者终止之外，受试者本身对试验的期望也在下降，退出的可能性提高。除此之外，药物的口感难以忍受或遵循试验已经成为生活负担，受试者也会选择自行退出。

（2）生活环境因素。

周围人包括家人或者朋友对受试者不够理解、对临床试验不够了解、外界媒体对受试者群体的报道，同时外界过多的牵绊例如家庭老弱需要照顾、交通不便、工作繁忙等都会对受试者继续试验的决心产生动摇。

（3）医疗环境因素。

我国公众对临床试验的理解普通较为片面，受试者参与临床试验大多存在一定的心理压力，而期望能在研究者方面获得理解并有相应的回报预期。而在医疗环境中，受试者的不愉快经历是临床试验中造成脱落的重要原因。当受试者每次访视都难以遇到熟悉的面孔、或者研究者对受试者态度恶劣、不够尊重、治疗不够严谨、研究者不愿意回答受试者的问题等都会在受试者心里留下不安，多次类似情况的发生会引发抵触心理，可能导致退出。

2.2 受试者脱落风险

每一位受试者中止试验都会带来多方面的影响：（1）受试者的离开意味着之前在此受试者身上花费的时间和精力的损失，同时也增加重新招募受试者所需要的时间与研究精力；（2）如果脱落人数较多，会进而影响试验项目的招募时间窗，从而影响项目进度；（3）而对盲性试验而言，脱落有可能导致双盲多治疗组别的不平衡，而这种不平衡对统计学意义的影响只能在破盲之后方能知晓，一旦引起真正统计学意义上的不平衡，可能对试验项目数据产生影响；（4）大面积的脱落会造成研究机构的研究热情降低，另一方面也会影响申办者对此研究机构的信心。

3 受试者非依从性风险分析

依从性是指对试验方案的执行度。临床试验的目的是评价药物的安全性和有效性，为获得准确的评价结果，受试者与研究者依从性是重要环节。受试者非依从性风险主要体现在受试者未按照试验方案服药而导致的风险。

3.1 受试者服药非依从性的原因

服药非依从性的主要原因与前文所述及的受试者脱落原因较为相似，如试验方案的繁杂而难以遵守、药物气味难以忍受、症状改善不明显或存在不良反应而停止服药、家人朋友的影响等多个方面。除此之外，年龄较大和受教育程度较低会导致受试者对方案的理解不充分，而导致忘记服药或服用其他禁忌药物。然而其中最重要的部分是研究者的态度恶劣，受试者出于抱怨而存在抵制心理。

3.2 受试者服药非依从性风险

受试者的非依从性可能造成累积有可能导致整个试验结果丧失完整性而无效，主要体现在以下方面：（1）可能会导致不良反应不能被及时发现；（2）可能会使得新药注册剂量产生过高或过低；（3）可能导致原本有效的统计数据归于无效，或者导致试验的假阳性或阴性，最终可能导致有效药物变成无效药物，或者无效药物被视为有效药物而上市。无论哪种情况对需要此种药物的患者都是不负责任的，且可能带来安全风险。

4 受试者管理中存在风险的应对

4.1 制定合适的招募策略

4.1.1 试验方案的完善

申办者和研究者只有将受试者的权益放在第一位，切实从受试者的角度考虑问题，才能成功完成招募预期，并保持受试者。因而试验方案制定过程应当将保护受试者权益放在首位，并针对受试者的偏好在合理范围内调整方案，这将直接关系到研究者的招募成效。

试验方案的制定应把握受试者需求，多方面考虑受试者：如知情同意书是否简单易懂，是否显示对受试者的尊重、访视频率是否会给受试者带来不便、是否有针对疗效较差受试者的应急治疗方案、是否有相应受试者的补助等。

4.1.2 合理选择研究机构

研究机构的质量直接关系到临床研究的成败，制定研究方案之时应当勾勒出合适的研究机构标准。主要从以下四个角度考虑：（1）外部环境：研究机构的地理位置不宜太偏远，不方便受试者的访视；（2）专业性：研究机构人员应对试验所针对的适应症有治疗和临床试验的经验，并有足够的人员保证试验的招募和筛选，且具备相当的教育或培训背景；（3）竞争性：研究机构或附近其他研究机构应没有竞争受试者的类似适应症临床试验；（4）内部环境：研究者应当对受试者有足够的耐心和诚意，态度良好尊重，同时应考虑研究者是否有充足的精力完成试验。

4.1.3 采取多样的招募措施

传统的招募主要依靠研究者或者其他医生的病人资源，此外也可以借助广告或网络等其他媒体宣传试验项目。在制定宣传计划之时，应当考虑到试验针对的人群，广告词应遵循GCP，明确参加试验的益处、参与时间、研究者信息等。

还可以考虑向被推荐和潜在受试者投递邀请函，在不违反GCP的前提下，对候选者表示欢迎，并介绍临床试验的意义和相应信息。鉴于目前公民医疗认识基础不高，建议给候选者提供疾病危害和临床试验意义的宣传材料，并相应提出建议，会增加候选者入组的可能。

4.2 采取受试者留置策略

4.2.1 研究者关怀

除受试者因为疗效或者不良反应退出试验或不可逆转的个人因素之外，大部分脱落是可以挽回的。研究人员对受试者的良好态度与耐心解答能够给受试者带来温暖而有效降低脱落率。研究机构应设法使受试者能在这里得到理解与支持，感到愉快并认识到参与试验的重要性。

研究者应尽量保证能与受试者有稳定的交流，能够增加受试者的信任，同时应尽量给受试者提供适宜的帮助，如可以定期电话提醒访视和关心病情、灵活调整访视时间避免工作冲突等。

4.2.2 申办者提供留置工具

申办者应辅助研究机构进行受试者留置，可以发展辅助受试者留置的工具：（1）在试验开展之初，可以发送欢迎信，并跟受试者家属进行通讯，简单介绍疾病以及研究的情况争取家属的理解与同意；（2）在例行体检之后，可以根据受试者的身体状况，提点一些日常应当注意的保健事项，条件允许下可制定保健计划，有利于受试者的长期保健；（3）试验开始之后，每次访视之后可以发放简单而温馨的访视预约卡或者访视日历，能贴在家里醒目位置最佳，从而起到提醒作用；（4）在访视候诊场所，可以提供免费的纸巾、热水和报纸或安排电视以提供舒适的环境；（5）定期可以给受试者一些价值特殊的纪念品，如杯子、手提袋等，在生日当天送张贴心的贺卡能够给受试者带来足够的温暖。无论是怎样的留置工具，为保证受试者的兴趣最为重要的仍旧是研究者对受试者的态度，研究人员的耐心与关心才是留置成功的关键。

4.3 提高受试者服药依从性

提高服药依从性主要从筛选受试者和劝导受试者两个方面进行：（1）在试验开始之前可以采用安慰剂导入期的形式或者数次预约门诊的形式，筛选出依从性较好的受试者；（2）研究者应当与受试者及家属有相应交流，能够加强其对药物和治疗过程的理解，并明确表明依从性的重要性及所带来的益处，并发动家属监督；（3）应给予定额、足够访视间期的药物，并充分说明如何用药，可做成便签贴在醒目位置；（4）明确告知受试者可能出现的不良反应，一旦出现不良反应应及时寻求研究者的帮助，报告不良反应并进行合理的治疗同时接受一定的补偿；（5）在受试者的常用病例上贴上参与试验的名称，以提醒其他医生避免开相互作用的药物；（6）最为重要的仍是研究者对受试者的关心与照顾，研究者友好的态度和耐心的解答，从受试者角度提出些日常注意事项等都会给受试者带来良好的印象，能够获得受试者信任，有助于依从性的提高。

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