Q 开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑疗效观察

韦洁　黎冻　周翔　莫海雁　肖翔辕　杨其峰　王琪海

[摘要]目的：观察Q开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑的临床疗效。方法：2011年7月～2012年10月，选取门诊就诊的黄褐斑患者30例，随机分为治疗组和对照组，每组各15例。治疗组：接受Q开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗；对照组：仅接受Q 开关Nd：YAG激光治疗。每次治疗后都辅以维C导入及胶原蛋白修复面膜外敷，每2周治疗1次，10次为1个疗程；治疗组同时口服氨甲环酸片，每日2次，每次250mg，连服半年。1个疗程结束即评判疗效，治疗期间及1个疗程结束后3个月观察疗效及不良反应。结果：治疗组总有效率为93.3%，对照组为73.4%，两组疗效比较，差异均有统计学意义（P<0.05），未见明显不良反应。结论：Q 开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑优于单用Q 开关Nd：YAG激光治疗，且不良反应少，适合临床应用。

[关键词]黄褐斑；氨甲环酸片；Q 开关Nd：YAG 激光；疗效

[中图分类号]R758.4+2 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2013）09-0965-05

黄褐斑（chloasma or melasma）是一种常见的损容性皮肤疾病，俗称“蝴蝶斑”、“肝斑”， 在中医属于“黧黑斑”、“面尘”、“面鼾”的范畴。现代医学认为黄褐斑是一种临床常见的获得性色素沉着性皮肤病，目前认为可能与妊娠、口服避孕药、内分泌、紫外线、某些药物、化妆品、遗传、微量元素及肝脏疾病等有关[1]。黄褐斑不但影响容貌，而且大多数患者伴有不同程度的内分泌及植物神经系统功能紊乱，如：月经失调、失眠、心烦易怒等，给患者带来生活及精神方面诸多烦恼和痛苦。临床上治疗方法多种多样，疗效不甚满意，因这种顽固性皮肤疾病的病因病理的复杂性，至今仍是世界医学治疗的一大难题。笔者科室应用Q 开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑患者，探讨其临床疗效，旨在寻找一种更为有效、安全性能高，不良反应少的治疗方法。

1 资料和方法

1.1 一般资料：选取2011年7月～2012年10月门诊就诊的黄褐斑患者中临床分型均为混合型的30例，均为女性，年龄29～48岁，平均为37.6岁；病程2～8年，平均4.8年；面积1.2cm×2.0cm～5.0 cm×9.0cm，皮损分布于两颊、额部、鼻部及口周等部位。为淡褐色至深褐色色素沉着斑，通常对称分布，边界较清，大小不定。按Fitzpatrick皮肤类型分类：Ⅲ型 16 例，Ⅳ型 13 例，Ⅴ型 1 例。随机分为两组，每组15例。治疗组接受Q 开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗，对照组仅接受Q 开关Nd：YAG激光治疗。两组在年龄、病程、分型、面积大小方面均衡比较，差异无显著性意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准[2]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑；②无明显自觉症状；③女性多发，主要发生在青春期后；④病情可有季节性，常夏重冬轻；⑤排除其他疾病（如：颧部褐青色痣、Riehl黑变病及色素性光化性扁平苔藓等）引起的色素沉着。

1.3 排除标准：①患有肿瘤、皮肤癌、对光敏感的疾病、活跃性的单纯性疱疹、糖尿病、血液凝固性疾病、癫痫症、精神异常者；②治疗前实验室检查显示有凝血倾向者；③曾经有血栓形成、心绞痛、心肌梗死、脑缺血病史者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤光敏感者，近期日光浴或日光曝晒史，1年内服用过维A酸类药物；⑥期望值过高以及不配合治疗者。

1.4设备及药物：采用KL-M型Q开关Nd：YAG激光治疗仪（吉林省科英激光技术有限责任公司），波长1064 nm，频率10Hz，能量密度1.0～1.5J/cm2，光斑直径8mm。氨甲环酸片（日本第一制药株式会社静冈工厂，商品名妥塞敏），0.5g/片。

1.5治疗方法：治疗前详细询问病史，与患者充分沟通，签署知情同意书，建立治疗档案并拍照存档。治疗组和对照组接受Q 开关Nd：YAG 1064nm激光治疗。洁面乳清洁皮肤，除去患者首饰，如：项链、耳环等反光物，取仰卧位。医师和患者均佩戴防护眼镜，消毒患者面部皮肤，根据其肤质、皮肤敏感度，皮损部位及颜色深浅调节能量。治疗时医师手握激光机输出端，垂直照射皮肤表面。先以耳前皮肤行测试扫射2～3次，观察3～5min局部反应，能量密度由低到高逐渐增加，以皮肤轻度发红为度。再以均匀的速度纵横往返扫射全面部，皮损区加强扫射，共2～3次。一般肤色越深能量密度相应降低，肤色越浅能量密度相应提高。治疗后皮损颜色可有灰白色、微红改变。每2周1次，共治疗lO次，根据每次治疗时的皮肤变化随时调整治疗参数。治疗组加口服氨甲环酸片，每日2次，每次250mg，连服半年，术前、治疗3个月、6个月后行血常规，凝血功能等检查。

治疗组和对照组激光治疗后都辅以胶原蛋白修复面膜冷敷及维C导入。治疗期间禁止使用其他祛斑美白化妆品及维A酸、果酸等角质剥脱产品；嘱其注意防晒，使用防晒护肤品；加强皮肤的保湿、补水护理；同时保持乐观的精神状态，生活作息规律。

1.6 疗效判定标准[2]：基本治愈：①肉眼视色斑面积消退>90%，颜色基本消失；②评分法计算治疗后下降指数≥0.8；显效：①肉眼视色斑面积消退>60%，颜色明显变淡；②评分法计算治疗后下降指数≥0.5；好转：①肉眼视色斑面积消退>30%，颜色变淡；②评分法计算治疗后下降指数≥0.3；无效：①肉眼视色斑面积消退<30%，颜色变化不明显；②评分法计算治疗后下降指数≤0。总有效率以基本治愈 + 显效+好转计。

1.7 统计学处理：采用SPSS 13.0 统计学软件，用wilcoxon秩和检验比较治疗组和对照组疗效的差别，P<0.05为有统计学差别。

2 结果

2.1 治疗结果：治疗组基本治愈3例，显效8例，好转3例，无效1例，总有效率93.3%；对照组基本治愈1例，显效4例，好转6例，无效4例，总有效率73.4%（见表1）。治疗组与对照组疗效经SPSS 13.0统计学计算，z=-2.182，P=0.029<0.05，差别有统计学意义。典型病例照片见图1～2。

2.2 随访：随访的6个月中，治疗组平均1.5个月即治疗3～4次开始出现效果，而对照组平均为3个月，而且治疗组患者皮肤质地变光滑、细致较对照组明显。1个疗程结束后，随访3个月发现治疗组中治愈有1例、对照组仅有的1例治愈患者都有不同程度的复发，两组患者继续治疗仍然有效。并于治疗3个月及6个月后行血常规，凝血功能等复查，均未发现明显异常。

2.3不良反应：两组进行激光治疗后均未出现皮肤水疱、色素沉着、瘢痕等不良反应。治疗组口服氨甲环酸片共出现不良反应有3例：1例患者诉口服药物7天后，有轻度胃肠道不适（恶心、轻微腹胀），已嘱饭后服用，后随访患者诉不适症状明显减轻，继续服药。1个月后回院复诊，无其他不适主诉；1例患者出现月经推迟，已嘱月经期间停止服药；1例诉服药2个月后月经量增多（原因不明），未停药，后回院复诊，月经量恢复正常。

3 讨论

随着激光技术的不断发展，光学技术越来越多地应用于治疗黄褐斑，并取得了一定疗效，针对表皮型黄褐斑效果较好，而真皮型和混合型黄褐斑效果欠佳。但无论是哪种类型，都有可能导致色素沉着的高发生率， 一般认为激光治疗的同时要结合其他方法，如药物治疗等。

临床上调Q开光激光被广泛应用于治疗色素增加性皮肤疾病，其原理主要基于选择性光热效应及光机械效应。调Q开关激光治疗黄褐斑的原理是将极强的能量瞬间发射到病变组织中，形成能量密度很高的巨脉冲，对表皮层甚至真皮层内黑素颗粒进行爆破。黑素颗粒被爆破后成为细小颗粒，被身体免疫细胞吞噬。同时，利用选择性光热效应原理，不会对周围的正常组织造成伤害。以往高能量的Q开关激光引起炎症后色素沉着的概率极高[3]，目前多采用大光斑、低能量、多次治疗的方法。虽然此种方法治疗黄褐斑复发率较高[4]，但继续治疗仍然有效，且操作简便、安全，无怠工期，仍不失为一种较可行的治疗方法。

本次研究笔者科室应用新型Q开关激光，独有的平帽式输出技术，改变以往“点对面”模式，采用“面对面”的激光平行发射模式，光斑能量密度均匀一致，无强点，对皮肤损伤微小，皮肤不易出血，作用于深层色素或病变组织的热量加强。爆破表皮型黄褐斑黑素颗粒的同时，作用到真皮深层的色素颗粒，使真皮型黄褐斑的治疗更为有效。因此，为了更好地观察两型的疗效，笔者选择的30例黄褐斑患者临床分型均为混合型。我们采用的大光斑、低能量、多次反复的治疗方法只针对黑素颗粒进行选择性光爆破，黑素颗粒吸收能量后迅速膨胀瞬间爆破形成小碎片继而被巨噬细胞吞噬、排泄，同时尽量避免或减少对黑素细胞（Mc）的激活，使Mc功能失活或抑制，降低PIH的发生率。这符合有学者提出的激光治疗黄褐斑的新理论 “亚细胞选择性光热解作用”[5]。此外，根据王玲等[6]的研究结果表明：选择的能量密度越接近人表皮黑素细胞能耐受的阈值时，治疗效果会越好。因为在这一特定的能量密度照射条件下 Q 开关 Nd：YAG 1064nm 激光不仅破坏了黑素小体，同时引起的光生物效应还可以明显抑制黑素的合成，黑素细胞此时受到的损伤最小。其确定不会引起人表皮黑素细胞损伤的最大照射能量即实验中人表皮黑素细胞可以耐受的能量密度阈值为 3J/cm2。 Polnikorn 选择Q开关 Nd：YAG 1064nm 激光治疗有色人种中难治性的黄褐斑效果理想，可以将患者80%以上的过度色素沉着祛除[7]。Polnikorn 选择的能量密度（3.4J/cm2）与王玲实验中人表皮黑素细胞可以耐受的最大能量密度（阈值3J/cm2）非常的接近。国内大多数此类研究也将能量密度控制在此阈值之内。在我们的研究中，KL-M型1064nm激光机光斑8mm时最大能量密度为3.18J/cm2，操作中根据患者的皮肤反应、色斑的性质及KL-M型激光机等因素，将能量密度控制在低能量1～1.5J/cm2，结合口服氨甲环酸片，既能取得较高的有效率，同时也避免了PIH、水疱、瘢痕等副作用的发生。

氨甲环酸（又名止血环酸）为抗纤溶止血药物， 30年前被发现有治疗黄褐斑的作用。最新研究显示其化学结构为对氨甲基环己烷羧酸，与酪氨酸部分相似，均有一个羟基，容易产生竞争性抑制，即氨甲环酸替代酪氨酸与酶结合，通过抑制可以对TRY产生增强作用的血浆酶原激活体 （sc-uPA），使酶失去活性，从而减少酪氨酸代谢终物黑素蛋白的合成，达到消退色素、治疗黄褐斑的目的[8]。目前，氨甲环酸治疗黄褐斑已经逐渐被医学界所认同， 除了口服疗法[9]， 使用氨甲环酸进行皮肤微量注射[10]、 静脉滴注氨甲环酸[11]等都取得了较好的疗效。氨甲环酸作为止血剂，常用的口服剂量为3g/天。用于治疗黄褐斑，有研究显示，口服剂量大小与黄褐斑治疗效果无明显差异， 服药时间的长短与治疗效果有明显差异[12]。因此，在我们的研究中选择小剂量长时间口服：250mg/次，每日2次，增加其安全性，连服半年，并于治疗3个月及6个月后行血常规，凝血功能等检查，均未发现明显异常。而且实验室与临床研究都证明了氨甲环酸祛斑的疗效及安全性[13-14]。氨甲环酸最常见不良反应是轻度的胃肠道反应和月经量减少，本研究中治疗组口服氨甲环酸片共出现3例不良反应，患者遵医嘱用药后回院复诊，均恢复正常。目前临床上尚未见长期小剂量服用氨甲环酸治疗黄褐斑而导致严重不良反应的报道，但应用前应严格掌握其使用禁忌证。

治疗组运用Q 开关Nd：YAG 1064nm激光联合口服氨甲环酸片治疗黄褐斑，激光祛除皮肤斑块，口服氨甲环酸片减少黑色素的形成，表里同治，其总有效率93.3%，明显高于对照组73.4%。研究中我们还发现在随访的6个月中治疗组平均1.5个月开始出现效果，而对照组平均为3个月，前者增强了患者治疗的信心和依从性，而且治疗组患者皮肤质地变光滑、细致较对照组明显，我们假设除了与激光的生物刺激作用和加热作用有关以外，氨甲环酸减少黑素形成的同时可能某些因素也起到了改善肤质的效果，这一点有待于进一步的研究探讨。1个疗程的治疗结束后随访3个月发现治疗组中治愈有1例、对照组仅有的1例治愈患者都有不同程度的复发，无论是哪个组，继续治疗仍然有效，我们将进一步跟踪随访远期疗效。

两组患者每次治疗结束后即予维生素C导入及类人胶原蛋白面膜冷敷，维生素 C能影响 TRY的活性，同时能使颜色较深的氧化型色素还原为颜色较浅的还原性色素，而超声波仪器，通过缓冲波将维生素 C溶液导入人体皮肤深层，增强了对药物的渗透，加速色素细胞的代谢，淡化黑色素，从而达到治疗色斑或皮肤增白效果。类人胶原蛋白面膜冷敷，能够降低光热损伤，有效减轻皮肤炎性反应，具有补水保湿能力。此外，类人胶原蛋白中带有的半胱氨酸及羟脯氨酸能有效抑制酪氨酸酶的活性，预防色素沉着形成[15]。两者共同辅助，增强黄褐斑的治疗效果。

本次研究的体会及不足：①根据研究设计的要求，只进行了一个疗程的治疗统计，继续治疗，仍然有效，但是多次长期照射的安全性尚不清楚。已有研究[16]表明，多次激光照射可以使P16和增殖细胞核抗原（PCNA）表达升高，这都提示DNA受到损伤；②长期口服氨甲环酸的安全性有待进一步的探讨；③黄褐斑的发生与很多因素有关，应加强对其病因、病机等基础理论的研究，以免造成治疗上的盲目性；④黄褐斑是一种慢性疾病，治疗时间长，而且容易复发，临床上应采用多种方法综合治疗，尤其是中西医结合，标本兼治，值得期待和探讨；⑤研究表明精神因素与黄褐斑发病密切相关，医者应重视患者心理因素的影响，加强随访，帮助患者调节情绪，使患者拥有一个良好的心态和健康的生活状态，以便巩固疗效，减少复发。

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[收稿日期]2013-04-23 [修回日期]2013-05-14

编辑/李阳利