胆碱酯酶抑制剂联合谷氨酸受体拮抗剂和降血脂药三联疗法治疗血管性痴呆的疗效观察及安全性评估

周燚炎，程卫东，孙晓芬，杨 光，颜建胜

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于脑血管病变(包括出血性和缺血性)引起的脑组织血液供应障碍导致大脑的功能衰退，临床表现为获得性智能持续损害的综合征。随着社会的老龄化趋势加剧，VD的发病率和致死率正逐年上升[1-2]。目前临床用于治疗VD的药物品种繁多，但疗效均欠理想。根据目前国内采用胆碱酯酶抑制剂联合谷氨酸受体拮抗剂、降血脂药三联疗法治疗VD取得满意的临床疗效和丰富的治疗经验，本研究通过临床随机对照试验(RCT)观察其临床疗效及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续观察湖南省湘西自治州精神病医院康复中心2010年3月—2013年3月长期住院疗养的VD患者共60例，经患者及家属同意签字后按照用药不同分为三联用药组(治疗组)30例和多奈哌齐组(对照组)30例。治疗组中男18例，女12例；年龄62～78岁，平均(70.8±5.1)岁。其中合并高血压病史24例、冠心病史7例、糖尿病史15例、血脂异常病史19例、短暂性脑缺血发作(TIA)史6例、2次及以上脑梗死13例、脑出血5例。对照组中男16例，女14例；年龄61～75岁，平均(68.5±4.0)岁。其中合并高血压病史27例、冠心病9例、糖尿病史12例、血脂异常病史16例、TIA病史7例、2次及以上脑梗死16例、脑出血3例。纳入标准：(1)有脑血管疾病史。(2)颅脑MRI检查证实颅内有脑血管病变。(3)符合美国国立神经病与卒中研究所-瑞士神经科学研究国际会议(NANDS-AIREN)和美国精神障碍诊断统计手册(DSM)-Ⅳ的VD诊断及排除标准。(4)采用简易精神认知量表(MMSE)检查，文盲<17分，小学为18～19分，中学及其以上为20～24分；行为量表(Blessed-Roth)(70分版)总分≥10分；日常生活功能量表(ADL)>16分。(5)Hachinski缺血量表(HIS)指数≥7分。两组患者的性别(χ2=0.272)、年龄(t=1.944)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者基础用药不变，治疗组在基础用药的基础上加用三联用药美金刚10 mg/d，口服，1次/d；阿托伐他汀10 mg/d，口服，1次/d；多奈哌齐10 mg/d，口服，1次/d，连续服用6个月。对照组在基础药物治疗的基础上加用多奈哌齐10 mg/d，口服，1次/d，连续使用6个月。基础药物治疗包括血管扩张剂、控制血糖药、抗血小板药、抗凝剂、控制血压药及抗心律失常药。

1.3 疗效判定 两组在治疗前后各进行1次量表的评定。MMSE主要用于检测患者的精神认知功能，包括记忆力、计算力、定向力、视空间及语言和运用能力等；Blessed-Roth主要用于检测患者的生活能力、日常生活习惯及人格个性等；ADL主要用于检测患者的日常生活自理能力。量表的评定和神经系统相关检查均由两名经过专业培训的医生共同完成。疗效评价根据组内治疗前后MMSE的测定分值变化，如果治疗后较治疗前评分≥5分则为显效，2～4分为有效，≤1分为无效[3]。显效+有效=总有效。

1.4 安全性评价 用药前及用药后每周定期复查血常规、尿常规、便常规1次；每月定期复查肝功能、肾功能、心电图及生化指标1次；治疗前后均进行药物副反应量表(TESS)测评。

2 结果

2.1 治疗前后MMSE、ADL、Blessed-Roth评分比较 治疗前两组MMSE、ADL、Blessed-Roth评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组MMSE评分较对照组升高，ADL和Blessed-Roth评分较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 疗效比较 两组疗效比较，差异有统计学意义(u=6.244，P=0.044)；且治疗组总有效率(83.3%,25/30)较对照组总有效率(53.3%,16/30)高，差异有统计学意义(χ2=6.239，P<0.05，见表2)。

Table1 Comparison of MMSE，ADL，and Blessed-Roth between the two groups before and after treatment

组别例数MMSE治疗前 治疗后ADL治疗前 治疗后Blessed-Roth治疗前 治疗后对照组301600±366 1787±301 3097±626 2750±717 2663±654 2307±560 治疗组301697±257∗1977±304△3080±629∗2403±700△2657±612∗2007±496△

注：与对照组治疗前比较，*P>0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

表2 两组疗效比较(例)

2.3 安全性评价 两组患者在治疗过程中均未出现死亡或严重不良反应而被迫停药，治疗后对照组出现7例睡眠障碍、2例轻度腹胀和便秘，治疗组出现5例睡眠障碍、1例腹泻，对症处理后均好转。治疗后对照组出现2例尿常规、2例便常规、2例肝功能和1例肾功能异常；治疗组出现1例血常规、1例便常规、2例心电图和2例肾功能异常，经对症处理后均得到控制，亦无加重。两组患者治疗前后TESS各项评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

3 讨论

VD是一种慢性进行性后天获得性大脑疾病，由于病因还不完全清楚，目前在临床没有较理想的治疗药物和统一的治疗方案。但是控制和预防VD的“三高”危险因素：高血压、高脂血症、高血糖仍是VD必不可少的基础治疗[4-5]。

较经典的病因学说主要有中枢系统胆碱能神经递质学说，认为胆碱能神经递质是大脑组织非常重要的化学物质，是脑功能得以实现的物质基础之一，一旦其合成、储存和释放减少，就会出现一系列的以记忆、识别功能为主的神经精神症状，与痴呆的发生有着密切的关系[6]。兴奋性氨基酸毒性学说认为谷氨酸作为神经系统中主要的兴奋性神经递质，对大脑的学习和记忆起着重要的调节作用，如果大量释放则造成脑组织的损害，进而出现相应的认知功能障碍[7]。血脂学说认为血脂的增高与脑血管疾病的发生呈正相关，同时也是促进痴呆病情发展的重要危险因素[4-5，8]。

表3 两组患者治疗前后TESS各项评分比较分)

注：与对照组治疗前比较，*P>0.05；与对照组治疗后比较，△P>0.05

盐酸多奈哌齐可有效选择性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱(Ach)的降解，增加神经细胞突触间隙Ach的浓度，从而产生神经保护或改善病情的效果。Roman等[9]的研究结果显示，接受多奈哌齐5 mg/d治疗，患者认知功能显著改善，尤其在执行功能方面的改善最为突出。国内也有研究表明，盐酸多奈哌齐治疗VD的疗效是肯定的，可提高患者的记忆力、计算力及语言运用能力，还可改善VD患者的生活自理能力，而且不良反应轻微，安全性良好[10-11]。

美金刚为新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，于2002年和2003年被欧洲和美国批准为治疗中、重度痴呆的药物，既能阻止过量的谷氨酸传递而达到保护神经元的作用，又可以适时增加NMDA受体数量和功能，有助于增强和调节学习记忆能力，还可以对缺血、缺氧的脑组织起到保护作用。大量研究证实该药物对于小血管性疾病患者的认知功能改善更为明显[12-13]。他汀类药物在临床实践中发现除有降脂作用以外，还具有保护内皮功能、抗感染、抗血栓、抗氧化等多重作用，其对预防VD和改善认知功能也有益[14-15]。研究证实阿托伐他汀钙治疗轻、中度VD患者安全有效，可提高患者的认知功能，延缓智能障碍，改善患者精神状态，提高其日常生活能力[16]。

国内已有研究表明，因为痴呆发病机制的复杂性及其治疗的局限性，联合用药可在不增加不良反应的同时明显提高临床疗效。有研究表明多奈哌齐联合使用阿托伐他汀能更好地改善老年血管性认知功能障碍患者的神经精神症状、日常生活能力、脑血管阻力指数及血脂状况，且临床耐受性好、安全性高[17]。也有临床实验得出多奈哌齐联合美金刚治疗老年性痴呆的效果要优于单独用药，尤其是对情绪方面的阳性症状的控制较好[18]。还有研究显示阿托伐他汀联合美金刚的效果也优于单独使用美金刚，能有效改善中、重度老年性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，且安全性高[19]。

本研究结果显示，胆碱酯酶抑制剂联合谷氨酸受体拮抗剂、降血脂药三联疗法在提高VD患者的认知、行为和日常生活功能方面明显优于单用多奈哌齐，而且总有效率也明显优于单用多奈哌齐。同时，本研究还发现三联疗法和单用多奈哌齐两种治疗方法的安全性方面无差别。

综上所述，本研究并不是简单的将数种治疗药物相加，而是根据以往临床经验和相关的研究，选用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、谷氨酸受体拮抗剂美金刚、降血脂药阿托伐他汀三联用药通过多靶点、多环节、多途径综合治疗，从而在现有治疗药物的基础上最大限度地提高临床疗效。联合用药不但可使不同种类的药物疗效叠加；同时，由于联合用药不增加单药的剂量，用药安全性并无显著影响。但本研究样本量过少，还需今后采用大样本、多中心、双盲RCT进一步证实。

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