丙种球蛋白及干扰素治疗手足口病合并病毒性脑炎临床疗效观察

林 涛

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是由肠道病毒引起的以手、足皮肤皮疹及口腔黏膜疱疹为主要症状的传染性疾病，其中以柯萨奇病毒A16型(Cox16)和肠道病毒71型(EV71)最为多见，多发生于学龄前儿童，EV71感染的HFMD更易引起严重并发症，多累及神经系统，病变可表现为脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹等，重症患儿病情进展快，易导致死亡；一年四季均可发病，但夏秋季最易流行。我国自1981年首次报道HFMD以来，该病已成为严重威胁我国小儿身体健康的疾病之一[1]。有研究显示丙种球蛋白和干扰素对重症HFMD合并病毒性脑炎患儿的治疗有效[2-3]。本研究采用前瞻性随机对照方法，对丙种球蛋白及干扰素治疗HFMD合并病毒性脑炎患儿的疗效进行观察分析，评估不同治疗方法的疗效及预后。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2010年1月—2012年1月我院收治的HFMD合并病毒性脑炎患儿160例为研究对象，其中男98例，女62例；月龄11～69个月。均符合卫生部制定的《手足口病诊疗指南(2010年版)》中的HFMD诊断标准[4]及危重症诊断标准；剔除条件：存在自身免疫性疾病。根据入院顺序进行编号，采用随机数字表法分为对照组、丙种球蛋白组和干扰素组。3组间月龄、性别构成、发病时间、神经系统病理征阳性率和外周血白细胞计数(WBC)、脑脊液WBC比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2治疗方法均给予常规口腔、皮肤护理，注重患儿休息，吸氧，监测生命体征，予控制液体量，加强营养支持治疗，维持水、电解质的平衡，保持内环境稳定；给予20%甘露醇0.25～1.00 g/kg进行脱水降颅压治疗；应用糖皮质激素，减轻血管源性脑水肿，抑制机体免疫反应，减少炎性渗出；给予利巴韦林10～15 mg·kg-1·d-1静脉滴注进行抗病毒治疗；止惊、退热、预防细菌感染、营养脑细胞等治疗。丙种球蛋白组在此基础上给予丙种球蛋白400 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，连用5 d；干扰素组在此基础上给予重组人干扰素α-1b，肌肉注射，4～24个月患儿用量为6 μg/d，25～48个月60 μg/d，49～72个月106 μg/d，均为1次/d，共3 d。

1.3疗效评价指标观察3组患儿的临床疗效及临床病情改善时间。疗效标准：显效：48 h内体温恢复正常，一般症状好转，72 h内不流涎，能进食并正常玩耍，实验室检查及脑电图均恢复正常；有效：72 h内体温恢复正常，一般症状好转，5 d内不流涎，能进食、正常玩耍，实验室检查及脑电图改变明显恢复；无效：治疗4 d仍发热、流涎、进食困难、口腔黏膜充血糜烂，并发细菌性感染，实验室检查及脑电图改变无恢复。有效为显效+有效。

2　结果

2.13组患儿的临床疗效比较治疗后对照组有效42例，无效9例；丙种球蛋白组有效50例，无效3例；干扰素组有效48例，无效5例。3组有效率比较差异有统计学意义(χ2=44.570，P=0.00)；其中丙种球蛋白组和干扰素组与对照组比较，差异均有统计学意义 (χ2=11.02，P=0.00；χ2=11.17，P=0.00)；丙种球蛋白组与干扰素组比较，差异无统计学意义(χ2=0.54，P=0.46)。

2.23组患儿病情改善时间比较3组患儿热程、皮疹消退时间、神经系统病理征转阴时间及脑脊液WBC正常时间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中丙种球蛋白组和干扰素组与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；丙种球蛋白组与干扰素组比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1　3组一般资料比较

注：WBC=白细胞计数；*为χ2值，余检验统计量值为F值

表2　3组患儿病情改善时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3　讨论

HFMD是由肠道病毒引起的急性传染病，患者和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔黏膜等部位的斑丘疹、疱疹。大多数患儿都存在精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、肢体抖动、谵妄等现象，少数出现惊厥、肌阵挛、眼球震颤、共济失调、无力或急性弛缓性麻痹甚至昏迷。少数病情危重者可致死亡，致死原因主要是脑干脑炎及神经源性肺水肿[5]，存活病例可留有后遗症。研究结果显示[6]，EV71感染所致HFMD患儿机体免疫功能随病情程度而变化，轻症患儿处于全身炎症反应状态，重症或危重症患儿处于代偿性抗炎症反应或混合性拮抗反应状态，对EV71感染的免疫调控治疗应强调分阶段、个体化。因此早期抑制炎症免疫反应成为治疗HFMD合并病毒性脑炎的关键环节。

本研究采用前瞻性随机对照方法，对丙种球蛋白及干扰素治疗HFMD合并病毒性脑炎患儿的疗效进行观察分析，评估不同治疗方法的疗效及预后，以对临床治疗重症HFMD提供思路和依据。

有研究显示，静脉滴注丙种球蛋白对治疗HFMD合并病毒性脑炎有疗效[2-3]，而《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2010年版)》[4]早期不建议常规使用丙种球蛋白。本研究结果显示，丙种球蛋白组临床效果优于对照组，丙种球蛋白对HFMD合并病毒性脑炎疗效显著，能缩短热程、神经系统阳性病理征持续时间，与国内学者的研究结果相似[2-3]，机制可能包括[7]：(1)丙种球蛋白含健康人血中的对抗多种病原体的特异抗体，可与病毒抗原结合灭活病毒，增强中性粒细胞的趋化、吞噬和杀病原体功能；(2)丙种球蛋白能抑制单核-巨噬细胞的吞噬作用，使自身抗体介导的组织细胞的破坏减少；(3)丙种球蛋白中含有抗细胞因子抗体，可以减轻血管周围的损害，阻断其对脑组织的免疫刺激作用，减轻炎症反应，改善症状；(4)丙种球蛋白还可提高血浆渗透压，降低颅内压。

本研究中将重组人干扰素α-1b应用到HFMD合并病毒性脑炎的治疗，患儿的有效率明显高于对照组，且能缩短热程、神经系统阳性病理征持续时间。干扰素具有调节机体免疫功能以及广谱抗病毒的作用，可与敏感细胞表面受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，对病毒的组装与释放造成影响，使病毒无法正常繁殖[7]；干扰素可对细胞的病毒感染进行中断，实现对病毒扩散的限制。另外干扰素还可增强杀伤T 细胞的细胞毒作用，使巨噬细胞的吞噬功能得到加强[8-9]。本研究结果提示干扰素对HFMD患儿发挥抑制炎症免疫反应效果明显，但长期疗效及安全性仍有待进一步研究分析。

干扰素组与丙种球蛋白组患儿有效率及热程、皮疹消退时间、神经系统阳性病理征持续时间、脑脊液WBC正常时间均无差异，其机制尚待进一步明确；笔者大胆设想联合应用二者可能有助于更好的治疗重症HFMD合并病毒性脑炎患儿，需后续进一步研究来明确。总之，HFMD合并病毒性脑炎患儿应用丙种球蛋白或干扰素可明显改善预后，缩短病程；同时对HFMD早期发现、早期诊断、早期采取恰当措施治疗，可避免后续治疗的被动，减少疾病危害。

1刘静炎.35 例重症手足口病合并脑炎临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2010，13(7):57-58.

2郝建华，憨贞慧.不同剂量静脉注射用人血丙种球蛋白治疗重症HFMD的疗效[J].中国实用儿科杂志，2010，25(21)：1684-1685.

3陈玲玲.小儿手足口病合并病毒性脑炎的临床分析及干扰素治疗研究[J].河北医学，2011，17(8):1003-1005.

4中华人民共和国卫生部办公厅.手足口病诊疗指南(2010年版)[S].2010.

5李社会.手足口病合并病毒性脑炎65 例临床分析[J].蚌埠医学院学报，2010，35(3):254-256.

6Zhang D,Lu J，Lu J.Enterovirus 71 vaccine：close but still far[J].Int J Infect Dis，2010，14(9)：739-743.

7付丹，李成荣，何颜霞,等.肠道病毒71型感染患儿免疫功能探讨[J].中华儿科杂志，2009，47(11)：829-834.

8Tan EL，Tan TM，Tak Kwong Chow V，et al.Inhibition of enterovirus 71 in virus-infected mice by RNA interference [J].Mol Ther，2007，15(11):1931-1938.

9Wong SS，Yip CC，Lau SK，et al.Human enterovirus 71 and hand，foot and mouth disease[J].Epidemill Infect，2010，138(8)：1071-1089.