头孢克肟片直压制备工艺的研究*

2013-04-18李纯钢赵婷婷

天津药学 2013年5期

李纯钢，赵婷婷

(天津医药集团津康制药有限公司，天津　300270)

头孢克肟(cefixime)是日本藤泽药品工业株式会社在上世纪80年代初研发的第3代口服头孢菌素，1985年在日本完成临床试验后投放市场[1]。头孢克肟(cefixime) 为口服的第三代头孢类抗生素, 对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好的抗菌作用, 对细菌的β-内酰胺酶甚稳定, 临床应用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、泌尿道炎、淋病、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎等[2]。头孢克肟(cefixime)对湿热不稳定, 采用普通湿法制粒工艺, 容易引起头孢克肟(cefixime)效价下降[3]。为此, 采用原料药粉末直接压片法制备头孢克肟(cefixime)片,各项指标均符合《中国药典》要求。

1　材料及仪器

头孢克肟(印度兰花制药总厂)；乳糖(Friesland Foods DOMO)；微晶纤维素(湖州展望药业有限公司)；聚乙二醇6000(湖州展望药业有限公司)；交联聚维酮(ISP Technologies, INC)；硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司)；滑石粉(广西龙胜华美滑石开发有限公司)；头孢克肟片参比制剂(广州白云山制药总厂)。

GZPL 26C型高速旋转压片机(北京国药龙立科技有限公司)；ZRS-8G型智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司)；高效液相色谱仪15C(日本岛津)。

2　方法与结果

2.1制备工艺按照处方将原辅料过80目筛3次，混合均匀，然后将物料加入到高速压片机中，制得三批头孢克肟片，批号为120501、120502、120503。

2.2粉体学试验与结果

2．2．1物料休止角的测定[4]用固定圆锥底法测定空白辅料、头孢克肟原料药和混粉的休止角, 重复3次，其平均值分别为23°、40°、26°，表明混粉具有优良的流动性。

2．2．2松密度的测定将待测粉末松缓地转入100 ml量筒中，称量样品的质量m(g)，并稍弄平粉末表面，读取待测粉末体积V1(ml)，计算：松密度=m/V1。重复3次，取其平均值为0.610 g/ml。

2．2．3紧密度的测定将上述盛有样品的量筒放在台面上，由2 cm左右的高度自坠到台面上，反复此操作若干次，量得压紧后的粉末体积V2(ml)，计算：紧密度=M/V2。重复3次，取其平均值为0.722 g/ml。

2．2．4卡尔系数

松密度、紧密度、卡尔系数反映粉体的可压性和填充性能,压缩度越小,其填充性越强,即粉体越易流动。由上可知，粉体的卡尔系数为18.36%，表明粉体具有良好的填充性。

2.3质量检测

2．3．1片剂重量差异的检验取本品20片，按《中国药典》2010年版二部附录ⅠA 的方法和标准, 测定头孢克肟片的重量差异, 结果均符合要求, 表明用本工艺压制头孢克肟片时, 物料流动性好, 重量差异符合规定。

2．3．2片剂脆碎度的测定取本品若干片，使其总重约为6.5 g，按《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ G 的方法和标准, 测定头孢克肟片的脆碎度, 120501、120502和120503三批结果分别为0.27%、0.26%和0.27%，均符合要求, 未检出断裂、龟裂及粉碎的片。

2．3．3水分测定取本品20片，研细，照水分测定法(《中国药典》2010版附录Ⅷ M 第一法A)测定，120501、120502和120503三批结果分别为7.25%、7.28%和7.13%，均符合要求。

2．3．4含量测定根据《中国药典》2010年版二部头孢克肟片标准进行含量的定,120501、120502和120503三批结果分别为98.1%、99.6%和101.2%，均符合要求。

2．3．5有关物质测定取对照溶液20 μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6倍(6.0%)。试验结果表明，3批样品有关物质均符合要求。见表1。

表1　有关物质试验数据

2．3．6溶出度试验取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010版二部附录，Ⅹ C 第一法), 分别以磷酸盐缓冲液(pH 7.2)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、盐酸+氯化钠(pH 1.2)、水900 ml为溶出介质，转速为100 r/min，依法操作。经5、10、15、20、30、45和60 min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1 ml中约含头孢克肟10 mg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录Ⅳ A)，在288 nm波长处测定吸光度；另精密称取头孢克肟对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1 ml中约含10 mg的溶液(必要时先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超过对照品溶液总体积的0.1%)，同法测定。计算每片的溶出量，作溶出曲线,见图1，并与参比制剂做对比。计算磷酸盐缓冲液(pH 7.2)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、盐酸+氯化钠(pH 1.2)、水4种溶出介质中溶出相似因子f2分别为52.00、50.03、67.32和74.23，由此可知，4种溶出介质中对照片与自制片溶出曲线均相似。

介质1：pH 7.2磷酸盐缓冲液

介质2：水

介质3：pH 6.8磷酸盐缓冲液

介质4：pH 1.2盐酸+氯化钠溶液

2.4稳定性试验为了考查头孢克肟片制剂处方、制备工艺的合理性，进行了长期稳定性试验。将头孢克肟片按市售包装，置阴凉条件下储藏6个月，分别于0、3和6月取出测定其含量、溶出度和有关物质，并与参比制剂进行对比。试验结果表明阴凉库放置6个月后，与0月相比，含量、溶出度和有关物质无明显变化，表明本厂制得的头孢克肟片质量稳定、均一。见表2。