咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶皮肤用药安全性试验＊

赖东梅，张丹霞，陈惠英，廖朝峰，张吕钊

(广东省深圳市宝安人民医院药剂科，广东 深圳 518101)

咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶为我院自制制剂。笔者以常用凝胶剂辅料泊洛沙姆407和188为基质材料[1]，将硝酸咪康唑糠酸和莫米松两种治疗皮肤病用药配制成复方皮肤成膜凝胶[2]，并按照新药审批办法中有关皮肤毒理试验要求[3]，进行安全性试验研究，包括皮肤刺激性试验和过敏性试验。

1 试药与动物

咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶[2](批号为20120201，规格为每支10g);对照品成膜凝胶基质(批号为20120205，规格为每支10g)。均为本院制剂室研制产品。健康日本大白兔10只，体重1．8～2．5 kg，雄雌各半;豚鼠 30 只，体重 250 ～350 g，雄雌各半，均购自广东省医用实验动物场(粤证12-059)，试验期间，动物均饲养在室温18～25℃、相对湿度45% ～65%、安静的相同环境，自由进食。

2 方法与结果

2．1 皮肤刺激性试验[4]

将10只家兔称重后分成两组，第1组为完整皮肤组，第2组为破损皮肤组，每组5只，雄雌各半。试验前24 h对家兔脊柱双侧给药区进行脱毛处理，剪去约3 cm×3 cm。破损皮肤制作:在给药部位用碘伏消毒后，用无菌针头划“#”字，以轻度渗血为度。

家兔左侧脱毛区给予咪糠唑莫米松成膜凝胶药物，右侧脱毛区给予成膜凝胶基质对照品，均每天每只1．0 g/只，然后用1层玻璃纸覆盖，用无刺激的纱布和医用胶布固定。敷药4 h后，除去受试物并用温开水清洁给药部位。连续7 d。每次给药前1 h和末次洗去药物后1，24，48，72 h借助眼科反光镜按照皮肤刺激反应评分表见表1，观察并记录敷药部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况的恢复时间，评价本品对皮肤的刺激强度。评价标准为分值在 0～0．49分为无刺激性，0．5～2．99分为轻度刺激性，3．0 ～5．99 分为中度刺激性，6．0 ～8．0 分为强刺激性。

咪糠唑莫米松成膜凝胶对家兔皮肤连续7 d的刺激反应，结果见表2。咪糠唑莫米松成膜凝胶(左侧)及其基质(右侧空白对照)对家兔完整皮肤和破损皮肤连续给药7 d和停药观察3 d，均未见红斑、水肿等情况，根据皮肤刺激评价标准，所试两组药物均属于无刺激性。

表1 皮肤刺激反应评分表

表2 咪康唑莫米松成膜凝胶对家兔皮肤连续7 d的刺激反应结果

2．2 皮肤过敏性试验[5]

将豚鼠称重后按性别体重随机分成3组，每组10只，雄雌各半。第1组为给受试药物咪康唑莫米松成膜凝胶(1．0 g/只)，第2组为成膜凝胶基质(1．0 g/只)空白对照组，第3组为阳性物1%的 2，4-二硝基氯苯丙酮溶液(0．2 mL/只)阳性对照组。

致敏接触:取上述受试物涂在试验前24 h脊背两侧已脱毛的豚鼠左侧皮肤上，用医用绷带、胶布固定，持续6 h，用温开水擦洗干净给药部位。第7天和第14天以同样方式重复1次，共3次。激发接触:于末次给受试物致敏后14 d，将上述受试物再涂于豚鼠脊背部右侧脱毛区，6 h后去除受试物，用温开水擦洗干净给药部位，即刻借助眼科反光镜观察皮肤过敏反应情况，照表1、表3评分，于24，48，72 h再次观察，按照国家药品监督管理局药物研究技术指导原则的评分标准[5]，对皮肤红斑和水肿进行评分，空白对照与阳性物对照组同法观察。结果见表4。

表3 皮肤致敏性评价标准

可见，在激发接触观察中，第1组豚鼠右侧脊背脱毛部位涂擦硝酸咪康唑/糠酸莫米松复方成膜凝胶，第2组涂擦成膜凝胶基质，分别在0，24，48，72 h后与其自身左侧对照观察，均未见出现红斑和水肿现象;第3组豚鼠右侧涂1%的2，4-二硝基氯苯丙酮溶液，其分别在 0，24，48，72 h后与其自身左侧对照观察，有相当部分豚鼠皮肤出现明显红斑或(和)水肿现象。

表4 咪康唑莫米松成膜凝胶对豚鼠皮肤过敏反应的评定结果

3 讨论

选用泊洛沙姆407和188为混合基质制配的成膜凝胶，具有良好的效果[6-7]，且其载药量大，已广泛应用于眼、耳、鼻[8]及阴道局部用药[1]。本试验结果表明，本皮肤成膜凝胶对家兔的完整皮肤和破损皮肤均无刺激性，对豚鼠的皮肤亦无过敏性反应，说明本品应用于临床安全、可靠。

[1]金璐燕，李 娟．泊洛沙姆407在制剂中的应用进展[J]．药学与临床研究，2009，17(3):231-234．

[2]张丹霞，赖东梅，陈惠英，等．咪康唑莫米松成膜凝胶的制备及其质量控制[J]．中国药业，2013，22(5):53-55．

[3]国家食品药品监督管理局．药物研究技术指导原则:2005[M]．北京:中国医药科技出版社，2006:234-250．

[4]孙敬方．动物实验方法学[M]．北京:人民卫生出版社，2002:191，374-375．

[5]ZGPT5-1．中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光变态反应)研究的技术指导原则[S]．

[6]Niu G，Du F，Song L，et al．Synthesis and characterization of reactive poloxamer 407s for biomedical applications[J]．J Control Release，2009，138(1):49-56．

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[8]Zakinm，Awad GA，Mortada ND，et al．Enhanced bioavailability of metoclopranide HCL by intranasal administration of a mucoadhesive in situ gel with modulated rheological and mucociliary transport Properties[J]．Eur J Pharm Sci，2007，32(4-5):296-307．