三七总皂苷药理学研究进展*

2013-04-16朱静谢燕飞左爱仁南昌大学第二附属医院药剂科南昌330036江西中医学院南昌330006

江西中医药 2013年12期

★ 朱静谢燕飞左爱仁＊＊ (.南昌大学第二附属医院药剂科南昌330036;.江西中医学院南昌330006)

三七(Panax notoginseng(Burk)F. H. Chen)为五加科植物，干燥的根入药，又称田七、岑三七等，主产于云南、广西等地。其主要药理活性成分为三七总皂苷(Panax notoginseng saponins ，PNS)，包括人参皂苷和独有的三七皂苷R1、R2 等。主要功用为化瘀、止血、消肿、止痛。近年来研究表明，三七总皂苷具有很多重要的药理学作用，本文仅就三七总皂苷的止血、促进血细胞合成、抗炎症等药理学作用以及防治心血管疾病、保护肺肠缺血再灌注损伤、抗肿瘤作用等综述如下。

1 止血和促进血细胞合成作用

郁氏等［1］应用现代制药工艺提取三七的有效成分，并结合现代研究结果，分析三七对血液系统的药理活性。实验结果表明三七可降低小鼠凝血时间(CT)、缩短血浆凝血酶原时间(PT)、降低活化部分凝血酶时间(APTT)、增加血小板数(PLT)，与对照组比较差异具有统计学意义。三七还可有效增加小鼠血液中红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)的含量，与对照组比较差异具有统计学意义。研究结论表明三七具有止血、促进血细胞合成的双重作用。

2 抗炎症作用

蔡氏等［2］研究了三七总皂苷(PNS)对佐剂性关节炎(AA)大鼠的抗炎及免疫调节作用。实验结果表明，PNS 可能通过抗炎及抑制血清、PM 释放炎性细胞因子TNF、IL －1β 对AA 大鼠发挥治疗作用。龚氏等［3］的研究结果是PNS 可减少促炎细胞因子TNF、IL－6 产生，上调抗炎细胞因子IL－10，从而达到治疗SAP 的目的。葛氏等［4］的实验结论是，三七皂苷对大鼠急性胰腺炎胰酶的释放和TNF － α、TXB2 有明显的抑制作用;善宁对大鼠急性胰腺炎胰酶的释放也有明显抑制作用，而对TNF－α、TXB2的影响不明显。

炎症因素所致的子宫异常出血是妇产科临床常见病症，如急慢性盆腔炎、子宫内膜炎、宫内节育器、宫内节育器或药流人流后出血、产后出血等均与炎症有直接或间接关系。付氏等［5］建立了由细菌脂多糖诱导的人子宫内膜细胞的炎症模型，并对炎症细胞模型施加三七复方成分，通过观察子宫内膜局部炎性细胞因子及血管活性物质的变化，来探讨三七复方成分治疗炎症性子宫异常出血的作用机制。实验结果显示，三七皂苷和三七氨酸两者互相协同，通过抑制子宫内膜局部炎性细胞因子的释放及及对血管活性物质的调整，从而实现三七复方成分对炎症性子宫异常出血的良好防治作用。

3 防治心血管疾病

3.1 抗动脉粥样硬化作用

心血管疾病的发生率和死亡率逐年递增，并呈向中、青年转移之势，是目前导致人类死亡的第一位原因。资料显示，动脉粥样硬化及其并发症在其中占有重要地位，AS 斑块不稳定及其破裂是导致心脑血管事件的重要原因［6］。近年越来越多的研究表明，AS 斑块的稳定性与斑块的成分密切相关，是斑块破裂的主要因素。纤维帽薄，脂核大，细胞外基质胶原含量少，VSMC 数量减少，新生微血管增加，局部炎性细胞浸润明显的斑块易破裂［7］。目前对斑块稳定性的研究也越来越受到大家重视，但现有的研究绝大部分局限于对尸检标本的研究，通过尸检发现破裂斑块内富含大量炎症细胞和炎症因子，提示炎症反应对斑块的稳定性有重要影响［8］。但关于炎症因素对AS 斑块稳定性影响的整体研究甚少，炎症因素干预AS 斑块的动物模型尚未见报道。AS 斑块破裂造成的危害巨大，但迄今尚缺乏改善AS 斑块稳定性的有效药物，因此，寻找稳定AS 斑块的有效药物十分必要。我们的前期研究发现PNS能调节脂质代谢，抗氧自由基，抑制血小板聚集，对AS 的早期病变有防治作用［9］，PNS 还能使花生四烯酸合成的前列腺素等炎症介质减少，对多种急慢性炎症有良好疗效［10］。

通过高脂饮食建立动脉粥样硬化模型，在此基础上再进行炎症因素干预，旨在为炎症因素对斑块稳定性的影响的基础研究提供新的方法。袁氏等［11］的实验结果表明:(1)炎症因素可明显降低兔AS 斑块稳定性;(2)PNS 能显著改善兔AS 斑块稳定性，明显增加斑块组织中胶原和血管平滑肌细胞含量以及纤维帽厚度，显著降低斑块中MMP －2、VEGF 的表达;(3)PNS 改善兔AS 斑块的稳定性与抑制炎症反应有关;(4)PNS(45mg/kg，ig，sid)改善兔AS 斑块稳定性优于阿司匹林(12mg/kg，ig，sid)和氯沙坦(25mg/kg，ig，sid)。

3.2 防治心肌梗死和消除阿霉素引起的心脏毒性

心肌梗死(Ml)后左室重构(LVRM)与肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAS)，肿瘤坏死因子a(TNF－a)，基质金属蛋白酶(MMPs)以及氧化损伤有关，故采用结扎左冠状动脉前降支建立大鼠Ml 模型，观察PNS 对心肌梗死大鼠左室重构及ACEZ，TNF－a 和MMP－2 的影响。邓氏等［12］报道PNS 能够刺激ACEZ 的释放而抑制TNF －a 与MMP －2 的分泌与释放，增强抗氧化，抑制脂质过氧化反应，减轻病鼠心肌细胞的病理损伤，保护心肌，通过提高左室收缩和舒张功能，降低外周阻力，减轻Ml 后LVRM 大鼠的心肌缺血再灌注损伤，对病鼠Ml 后LVRM 心功能有保护和改善作用。

阿霉素是目前临床上常用的蒽醌类抗肿瘤药物之一，对多种肿瘤具有良好的疗效。但是，阿霉素能引起严重的心脏毒性反应，是限制其临床应用的主要原因。研究三七皂苷抗阿霉素毒性的心脏保护作用，及其对阿霉素抗肿瘤作用的影响，可以为利用传统中药三七防治阿霉素心脏病提供科学依据。师氏等［13］报道PNS 对阿霉素引起的心脏毒性具有明显的保护作用，且对阿霉素的抗肿瘤作用没有影响，提示PNS 可能作为抗阿霉素毒性的心脏保护剂。

4 对肺、肠缺血再灌注损伤的保护作用

注射用血栓通(主要成分为三七总皂苷)在肺、肠等多个器官的缺血再灌注损伤中有明显的保护作用，其保护机制可能与减轻白细胞的活化、黏附以及其对黏附分子的调控有关。李氏等［14］报道血栓通可抑制大鼠肺血管内皮细胞VCAM －1 与ICAM －1的表达而降低白细胞的黏附能力，从而减轻肺血管内皮细胞的损伤，可能是血栓通对缺血再灌注损伤具有保护作用的机制之一。为了探讨肠缺血再灌注引起肠外多器官损伤的作用及其机理，并观察中药黄芪和三七对损伤的保护作用。浣氏等［15］报道三七和黄芪均可缓解肠I/R 对器官的损伤，减少MDA的生成，增强SOD 的清除能力，抑制TNF 的生成。提示肠缺血再灌注可导致肠外多器官的损伤，可能是肠道细菌外移激活单核巨噬细胞系统，导致炎症失控的SIRS 和产生大量的氧自由基对脏器产生综合性损伤的结果，而三七和黄芪对肠I/R 引起的多器官损伤有多方面的保护作用。

5 抗肿瘤作用

三七的抗肿瘤活性成分主要是皂苷类成分，近年研究表明，三七皂苷可通过直接抑制肿瘤细胞生长与转移、诱导肿瘤细胞凋亡与分化、增强和刺激机体免疫功能等多种机制起到抗肿瘤作用。目前已发现其中含有与人参活性成分类似的多种皂苷类成分有明显的抗肿瘤活性，其中以Rg3 以及近年新提取的Rh2 研究较多。三七活性成分Rg3 能抑制人前列腺癌LNCaP 细胞的增殖，对小鼠Lewis 肺癌的生长也有明显的抑制作用。Rh2 能诱导鼠神经胶质瘤C6Bu－1 细胞等多种肿瘤细胞发生凋亡，诱导B16细胞分化［16］。

5.1 对肿瘤细胞的直接抑制作用

对肿瘤细胞的直接作用是三七抗肿瘤的主要作用之一，在这方面有很多报道。黄氏等［17］报道三七皂苷Rg1 对环磷酰胺诱发的小鼠骨髓细胞微核发生和丝裂霉素诱发的小鼠睾丸细胞染色体畸变均有明显的抑制效果;对S －180 和H －22 小鼠移植性肿瘤生长也有明显的抑制作用。三七皂苷Rg1 对体细胞和生殖细胞的DNA 损伤均有保护作用，对小鼠移植性肿瘤也有一定的抑瘤作用。

5.2 促癌细胞凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，它与肿瘤发生、发展及抗肿瘤药物作用等密切相关。吴氏等［18］报道Pn4 具有较强的体内外抗肿瘤活性，对细胞周期的阻滞及诱导细胞凋亡可能是其抗肿瘤作用的机制之一;而凋亡的发生与下调细胞凋亡相关基因Bcl－2 和上调Bax 的表达有关。同时Pn4 未显示明显毒性。

5.3 诱导癌细胞分化

诱导细胞分化是三七皂苷抗肿瘤的一个重要途径。徐氏等［19］将30 －120mg/L 浓度范围的三七皂苷R1 作用于白血病HL260 细胞5 天后，发现其对粒细胞有诱导分化作用，且成剂量依赖关系，以80mg/L 最佳。实验中发现三七皂苷R1 可抑制肿瘤细胞DNA 和RNA 的合成，导致细胞增殖减慢，干扰细胞基因表达，促进其分化。李氏等［20］采用硝基蓝四氮唑还原试验，发现三七总皂苷在形态及功能方面可诱导NB4 细胞的部分分化，进而抑制NB4 细胞的增殖。

5.4 逆转肿瘤细胞多药耐药

三七本身是一种钙离子慢通道阻滞剂，在逆转耐药方面也有一些报道［21］。史氏等［22］用四甲基偶氮唑盐法检测三七总皂苷能增加耐药细胞内的阿霉素的药物浓度，增加其细胞毒作用，且三七总皂苷能够下调P－gp 糖蛋白的表达，与传统的钙离子拮抗剂的逆转机制不同。推测其机制可能为:(1)直接或间接抑制多药耐药基因表达P －17 糖蛋白，减少其药物的外排作用;(2)三七总皂苷可能与多药耐药基因表达的P－gp 糖蛋白结合，发挥与维拉帕米同样机制的逆转作用。

5.5 抗肿瘤转移

倪氏等［23］研究证实用人结肠腺癌Ls174t 细胞株接种裸鼠，喂复方参七汤(主要含参三七、人参、黄芪等)饲料后与对照组相比，能抑制裸鼠结肠腺癌肝转移，机制可能与三七的抗转移作用有关。可氏等［24］报道三七花总皂苷在120、240、480mg/L 质量浓度下对TCIPA 均有一定的抑制作用，三七根总皂苷只在高、中剂量抑制TCIPA。体内实验三七根和三七花总皂苷各剂量均可显著抑制TCIPA，且呈剂量依赖关系。三七花作用效果优于三七根。三七根和花总皂苷具有抗肿瘤细胞诱导的血小板聚集能力，具有潜在的抗肿瘤血行转移能力。

5.6 抑制肿瘤血管生成

抗血管生成治疗是通过切断肿瘤的营养来源和迁移通道，间接发挥治疗作用，其用是防止小肿瘤和微转移灶向血管生成表型转换，阻止肿瘤增大。抗血管生成治疗主要途径有:(1)利用抗体中和血管生成促进因子;(2)利用反义核昔酸技术抑制血管生成进因子的表达;(3)利用血管生成抑制剂血管抑素、内皮抑素抑制肿瘤血管形成。抗肿瘤血管生成药物可针对肿瘤血管生成的各环节而起作用。李氏等［25］通过小鼠B16 黑色素移植瘤模型，观察三七提取活性成分Rh2、Rg3 抗肿瘤效应，并从影响肿瘤血液供应角度探讨其可能的作用机制。实验结果表明，三七活性成Rh2、Rg3 能显著抑制小鼠B16 黑色素瘤血管生成拟态及内皮依赖性新生血管的形成，从而有效地阻断肿瘤血液供应，可能与下调VEGF、MMP－2 的表达有关。张氏等［26］的实验结果表明，所设计2 个实验剂量组的肿瘤抑制率分别为48.95%、37.64%;实验2 组肿瘤组织MVD、VEGF 阳性表达明显降低，TIMP －2 表达水平明显增加。三七虫草混合粉能够抑制小鼠乳腺肿瘤生长，抑制肿瘤新生血管形成可能是其作用机制之一。

5.7 提高机体免疫能力抗肿瘤

杨氏等［27］研究了三七粉对小鼠S180 移植肿瘤的抑制作用及免疫功能的影响，为寻找有效和低毒的抗肿瘤药物提供有价值的实验资料。结果表明，三七粉对小鼠S180 移植肿瘤具有抑制作用，并可增强荷瘤小鼠的免疫功能。

李氏等［28］通过建立移植性黑色素瘤B16 小鼠肿瘤动物模型，观察三七虫草混合粉天然虫草抗肿瘤效应及其对免疫器官影响。实验结果表明，三七虫草粉有明显抗肿瘤效应，且能改善荷瘤小鼠整体机能状态，并有保护和恢复小鼠的免疫器官功效。李氏等［29］还通过测定小鼠黑色素瘤B16 荷瘤小鼠外周血中肿瘤坏死因子(TNF －α)、白细胞介素－2(IL－2)的活性，探讨三七提取活性成分人参皂甙－Rh2、Rg3 抗肿瘤作用及对免疫功能的调节效应。实验结果表明，三七提取活性成分Rh2、Rg3 有一定的抗B16、提高免疫功能作用，而且联合用药具有协同增效作用。

5.8 节律化疗抗肿瘤

化疗作为癌症治疗的主要方法之一，其毒副反应和耐药性的产生严重影响了治疗效果。采用低剂量持续给药的方法，增加了靶向于肿瘤微血管的效果，称为节律化疗，具有毒副反应小、不易产生耐药的优点。王氏等［30］研究了三七总皂苷联合低剂量环磷酸胺节律化疗对抑瘤、抗血管生成及对免疫功能的调节作用。实验结果表明，三七总皂苷与低剂量联合应用显示出有效地抗血管生成协同作用，减少转移，抑瘤效果持久，毒副反应小，能够提高小鼠整体机能状态与免疫水平。张氏等［31］研究了三七总皂苷(PNS)对环磷酰胺(CTX)的增效减毒作用。实验结果表明，PNS 与CTX 合用可提高机体的免疫力，增强CTX 的抑瘤作用，同时减轻其毒性反应。

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