试论药物的组合应用是未来药物发展的重要方向

★ 郭慧 (江西省宜春市妇幼保健院 宜春336000)

西药多数通过单一靶点作用于人体而达到治疗疾病的目的，其作用机理相对明确，药理效应指标相对单一，但由于注重追求疾病的单一靶点而忽视了人体的整体协调性，导致了其毒副作用大、不宜长期服用等不足，尤其对于复杂疾病的治疗，则更显其局限性。与之相比，中药是通过多成分多靶点的调节人体机能以达到防病治病的目的，毒副作用相对较小，但中药的有效物质基础复杂，阐明其作用机理相对困难。因此，中药治病的特点和西药有着明显的互补性，概括来说，西药的特点在于“重精专、轻整体”，而中药的特点则为“重整体、乏精专”。随着人们对医药卫生要求的日益提高，尤其对于复杂疾病的治疗，仅仅依靠以往单一靶点的药物治疗模式已不能满足其治疗要求，迫切需要既“重整体”，又“重精专”的药物加以干预，为此，兼有这两种优势的药物组合应用的研究与开发成为复杂疾病防治的焦点。近些年，系统生物学、网络药理学等网络科学的提出和兴起，为药物组合应用的研制和开发提供了强有力的理论支持和技术支撑。

1 药物的组合应用是未来西药发展的必然趋势

多数西药主要通过对单一靶点的作用发挥药效，这种治疗往往对应疾病的某一方面，忽视了人体的整体协调性，易产生较大的毒副作用。对于一个具体的疾病，尤其是复杂疾病，病因病理复杂，往往涉及到人体的多个系统，如原发性高血压的发生通常与肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAS)、交感神经系统、盐机制调节以及体液、激素机制调节体液容量系统有关。科学家发现:高等生物信号网络系统的受体蛋白或信号转导蛋白普遍存在的功能代偿(com－pensation)和多功能(multi－functionality)调控机制，是单一化学成分的现代靶向药物治疗失败的主要原因［1，2］。因此一种西药通过对某个单一靶点进行干预，导致缺乏对疾病整体性的把握，疗效往往有限。与此同时，由于忽略了机体调节的网络关系，往往会直接或间接的影响到体内其他系统，导致毒副作用产生。

2 药物的组合应用机理阐明是未来中药发展的必然要求

中药方剂是中医药治疗疾病的主要方法和手段，配伍是方剂的精髓。中药方剂本身是一种药物组合，但这种组合是在中医学“七情和合”、“君臣佐使”的理论体系指导下形成的，由于其有效成分复杂，作用靶点和途径多样，机制不甚明确，发展缓慢，急需新的思路与方法加以阐明和创新。随着现代生物学理论的发展，尤其是系统生物学和网络药理学的发展，为基因、靶点、受体等靶标与药物相结合的研究提供了一个良好的研发平台，是中药配伍理论研究的另一思路和源泉。

中药方剂的有效物质基础必来源于方剂中各种饮片，而这种物质基础从上而下又可分为4 个层次:即有效药材(饮片)－有效部位－有效组分(群)－有效成分(群)。虽然各个层次之间不能完全等同，但是宏观层次的药效活性，必然是微观层次各种化学成分交互作用“涌现”的结果。实现方剂有效成分的辩识，在此基础上，阐明其作用机理，明确其作用靶点和作用途径，是中药方剂现代研究的必然要求，也是中药走向国际的必经之路。

3 中医配伍理念有助于药物组合应用的研发

中医学理论认为人体是一个以脏腑经络为内在联系的有机整体，并和自然界之间有着密切的联系。中药方剂是在中医学理论指导下，直接来源于临床，有着天然的“整体观念”和“君臣佐使”，是浑然天成的贯穿了组合药物的理念。低剂量、多靶点、抗耐药性和毒副作用小的用药特色使得中药在治疗多基因调控的某些复杂疾病和需要长期用药的慢性疾病时，有着独到优势［3］。因此，在西药有明确作用机制的基础上，借助中医配伍理念，应成为组合药物研发值得尝试的有效指导。2006 年11 月中旬，主题为“系统生物学与中医药的发展”的香山科学会议第291 次学术讨论会在北京召开，有学者［4］指出:“方剂的潜能蕴藏于整合之中，不同饮片、不同组分，不同化合物的不同配伍，具有不同的效应，要诠释多组分和多靶位的相关性。针对全息病症，融合对抗、补充、调节于一体，发挥增效减毒与减毒增效的和谐效应。”

基于以上原因，在方剂配伍研究上，国内已有许多学者做出了探索。有学者提出了“有效成分组学”［5］、“分子中药组学”［6］、“组分中药”［7］、“分子药理学”［8］等新思维模式。这些研究在极大丰富了中药配伍理论，更合理的阐释了配伍规律，中药方剂必将走向微观研究。同时，中药配伍理念的阐明为西药药物组合的研究提供了方法学的指导，将拓宽西药药物组合的研究领域和方向，由此，组合药物必将成为中西药物发展的融合点。以现代生物学研究为桥梁，着力于基因、分子、细胞、组织、器官等各层次的研究，收集人体所有的数据和信息，诠释信息间的传递以及各层次间的整合机制为最终目的，将为研究组合药物提供有力的理论和技术支持。

4 药物的组合应用为复杂疾病的治疗带来曙光

国际社会也逐步认识到西医的局限性以及西药的毒副作用和耐药性，认识到中医药独特的疗效和科学研究的价值，中医药得到了前所未有的关注和接受。2006 年7 月美国食品和药物管理局(FDA)批准抗艾滋病新药Atripla 上市，这是由Viread、Emtriva 和Sustiva 3 种已获美国FDA 批准的药物合在一起制成“鸡尾酒疗法”的组合药物。这充分表明国际主流社会也认识到化学药物单一用药模式的局限性，开始吸收和借鉴中医药复方用药的模式［9］。

近年来，针对肿瘤细胞生长受体及其偶联的信号转导网络的多种蛋白激酶的抗肿瘤组合药物疗法已在临床应用［10，11］。此外，根据临床观察开发的将几种药物混合在同一药丸内的组合药物制剂也已开发上市，如葛兰素史克公司推出的由Glitazone 和Sulfonylurea 两种糖尿病口服治疗药组成的固定剂量复方药Avandaryl［12］及用于治疗哮喘病的Advair 和治疗艾滋病的Combivir［13］。由默克公司开发，江苏天士力帝益药业出品，2008 年底已在国内上市销售的赖诺普利氢氯噻嗪片为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与利尿剂的复方制剂，每片含赖诺普利10mg、氢氯噻嗪12.5mg。除原发性高血压的适应证外，在法国、墨西哥、西班牙、英国和美国获准用于心肌梗死，1998 年捷利康公司在欧洲提出采用中、高剂量治疗糖尿病性视网膜病，取得良好效果。这些应用实践充分说明药物组合应用为复杂疾病的防治带来了启迪和曙光，为未来药物的研发提供了可操作的范例。

药物的组合应用是人体复杂生命系统以及复杂疾病防治的客观要求，融合了目前中药和西药的所有优势特征，是一种疗效可靠、毒副作用小、作用机理明确的药物组合，是未来药物发展的必然方向。可以预见在不久的将来，在现代系统生物医学的驱动下，中药和西药最终将走向统一，即组合药物。药物研发是一个系统工程，组合药物的发展也需要系统生物学、分析化学、药理学、分子生物学、数学、统计学等各个学科的理论和技术支持。把握好未来药物研发主要方向，制定合理的发展战略，引进相关学科优秀的人才和技术，推动组合药物的研究和开发，提高复杂疾病的防治水平，将成为医药工作者未来的重点任务和研究方向。

［1］Keith C T，Borisy A A，Stockwell B R. Multicomponent therapeutics for networked systems［J］. Nat Rev Drug Discov，2005，4(1):71 －78.

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［3］周兴旺.生物医学新兴学科与中药现代化－现代组合成分药物的研究［J］.中草药，2007，38(3):323.

［4］王永炎.中医药研究中系统论与还原论的关联关系［J］. 世界科学技术－中医药现代化，2007，9(1):72.

［5］杜冠华.中药复方有效成分组学研究［J］.中成药.2002，24(11):878 －880.

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［7］张伯礼，王永炎.方剂关键科学问题的基础研究－以组分配伍研制现代中药［J］.中国天然药物，2005，3(5):258 －261.

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［12］张治洲.从系统生物学到配伍西药:中药现代化的一个核心战略［J］.中国生物工程杂志，2007，27(4):153.

［13］Keith C T，Borisy A A，Stockwell B R. Multicomponent therapeutics for networked systems［J］.Nat Rev Drug Discov，2005，4(1):71 －78.